姜黄素：一种PAINS和IMPS候选者

姜黄素：一种PAINS和IMPS候选者诸平

姜黄素(curcumin)

是来自姜黄的一种化合物,继续被誉为可以治疗多种疾病的一种天然药物，多种疾病包括癌症和阿尔茨海默氏症等，的确有那么神吗？最新研究结果显示可能其作用非常有限。

姜黄(拉丁学名:Curcuma longa L.)又名:郁金、宝鼎香、毫命、黄姜等。它是芭蕉目，姜科、姜黄属多年生草本植物，株高1~1.5 m，根茎很发达，根粗壮，末端膨大呈块根;叶片长圆形或椭圆形，叶顶端短渐尖;苞片卵形或长圆形，淡绿色，顶端钝，花冠淡黄色;花期在8月份。据网络“百科”介绍，姜黄能行气破瘀，通经止痛。主治胸腹胀痛，肩臂痹痛，心痛难忍，产后血痛，疮癣初发，月经不调，闭经，跌打损伤。又可提取黄色食用色素;所含姜黄素(curcumin)可作分析化学试剂。其根茎含姜黄素类化合物：如姜黄素、对，对-二羟基二桂皮酰甲烷(p,p-dihydroxydicinnamoyl methane)，即双去甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcumin)；对-羟基桂皮酰阿魏酰基甲烷(p-hydroxycinnamoyl feruloyl methane)，即去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin)；二氢姜黄素(dihydrocurcumin)；还有倍半萜类化合物：如姜黄新酮(curlone)、姜黄酮醇(turmeronol)A、B；大牻牛儿酮-13醛(germacrone-13-al)、4-羟基甜没药-2，10-二烯-9-酮(4-hydroxybisabola-2,10-diene-9-one)、4-甲氧基-5-羟基甜没药-2，10-二烯-9-酮(4-methoxy-5-hydroxybisabola-2,10-diene-9-one)、2，5-二羟基-甜没药-3，10-二烯(2,5-dihydroxybisabola-3,10-diene)、原莪术二醇(procurcumadiol)、莪术双环烯酮(curcumenone)、去氢莪术二酮(dehydrocurdione)、(4S，5S)-大牻牛儿酮-4，5-环氧化物[(4S,5S)-germacron-4,5-epoxide]、α-姜黄酮(α-turmerone)、甜没药姜黄醇(bisacurone)、莪术烯醇(curcumenol)、异原莪术烯醇(isoprocurcumenol)、莪术奥酮二醇(zedoaronediol)、原莪术烯醇(procurcumenol)、表原莪术烯醇(eiprocurcumenol)、4，5-二羟基-甜没药-2，10-二烯(4，5-dihydroxybisabola-2,10-diene)以及酸性多糖类物质：如姜黄多糖(utonan)A、B、C、D。还含有约4.2%的挥发油，其主要成分有姜黄酮、芳香-姜黄酮(arturmerone)、姜黄烯(curcumene)、大牻牛儿酮(germacrone)、芳香姜黄烯(ar-curcumene)、桉叶素(cineole)、松油烯(terpinene)、莪术醇(curcumol)、莪术呋喃烯酮(curzerenone)、莪术二酮(curdione)、α-蒎烯(α-pinene)、β-蒎烯(β-pinene)、柠檬烯(limonene)、芳樟醇(linalool)、丁香烯(caryophyllene)、龙脑(borneol)等。还含有菜油甾醇(campesterol)、豆甾醇(stigmasterol)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、胆甾醇(cholesterol)、脂肪酸及金属元素K、Na、Mg、Ca、Mn、Fe、Cu、Zn等，而且锌（Zn）含量是铜（Cu）含量的3.7倍。

姜黄素有那么神吗？

与几十年以来的宣传相反,姜黄素（Curcumin）本身不太可能促进健康。这的确是一个令人震惊的消息。美国明尼苏达大学（University of Minnesota）的迈克尔·A.沃尔特斯(Michael A. Walters)等人2017年1月11日,在美国化学会主办的Journal of Medicinal Chemistry杂志网站发表了一篇论文—— Kathryn M. Nelson, Jayme L.Dahlin, Jonathan Bisson, James Graham, Guido F. Pauli, Michael A. Walters. The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin（点击可以免费下载原文）. Journal of Medicinal Chemistry，2017. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b00975.作者在这篇文章中，供引用了164条参考文献，但是这些并不是用来表明姜黄素治疗效果的证据，而是引用了许多否定姜黄素治疗效果的相反报道；作者并且指出，即使姜黄素具有一定的治疗效果，其作用也是非常有限的。迈克尔·A·沃尔特斯(Michael A. Walters)等人认为，姜黄素其实就是一种PAINS和IMPS(invalid metabolic panaceas，无效代谢灵丹妙药)候选者。

PAINS是“痛”非“痛”。顺便简要介绍一下，每当生物学家发现一种与疾病相关的靶点蛋白时，药物研发人员就会想方设法寻找能够与这种蛋白质分子结合并影响其活性的化合物，这些有苗头的化合物常被称为“活性化合物”。一次典型的药物筛选流程能够找到数千种活性化合物，它们可以作为疾病机理研究的工具，也是寻找新药的基础。但是，在筛选试验中，很多化合物展现出来的“活性”仅仅是一种假阳性结果——它们的“活性”并不是基于化合物分子与蛋白质之间特异性的作用。真正的药物能够精确作用于特定蛋白质的结合位点，从而抑制或激活蛋白质的功能。而“假阳性化合物”则伪装成药物结合的样子，在各种筛选研究中大放烟雾弹。科学家把这些坏家伙称为pan-assay interference compounds（泛筛选干扰化合物），简称PAINS（这个缩写可谓物如其名，它们真是研究人员的心头痛）。PAINS有着明确的化学结构，横跨多个化合物种类。但是，很多生物学家和缺乏经验的化学家都不能一眼认出它们。相反，经常有科学论文把它们错当成有潜力的“药物候补（candidate）”。为了优化PAINS的活性，大把时间和研究经费都打了水漂。化学家们耗费精力制作出各种类似物，试图提高PAINS和蛋白质之间的“结合性”。与此同时，真正有潜力的活性化合物却不得不坐上了冷板凳（更多信息请浏览：假阳性化合物：药物研发者的心头之“痛”）。姜黄素可能就是这样一种化合物。

王守业在科学网对于《药物研发新概念:PAINS (假阳性化合物)》已有介绍。PAINS的全称Pan Assay Interference Compounds，指对大多数测试有干扰的化合物，大致可以分为两类：其一是此类化合物在测试浓度下聚集（aggregation），该化合物在溶液中形成胶体，蛋白被包裹在胶体中，底物因此无法接近酶的活性中心，这些化合物被称为聚集体（aggregator），当然属于假阳性化合物。其二是此类化合物含有化学反应活性高的基团，这些基团与蛋白共价作用，导致蛋白失去活性。PAINS特指那些可以与大多数靶点反应的化合物，这类化合物缺乏特异性，再加上它们的反应特性，基本是属于臭狗屎类(Crap)。因为PAINS的确是个令人讨厌的东西，不少文献中报道的有活性化合物其实是PAINS，姜黄素就是其中之一。

姜黄因为具有独特的风味和颜色而作为一种调味品添加剂，通常会在咖喱粉和芥末粉中添加一些,虽然在传统医学当中，姜黄已经有数百年的应用史。但是，自20世纪90年代初以来,科学家们已将目光聚焦于姜黄素（curcumin）的研究，而姜黄素在姜黄中的含量大约只有3%~5%，姜黄中的这种成分有可能会对健康有潜在作用。由临床研究人员进行的120多项临床试验，有些已经完成有些尚在进行之中，其目的就是来检测这种说法是否成立。对于姜黄素的药物化学基础为了刨根问底,搞个明白，美国明尼苏达大学（University of Minnesota）迈克尔·A·沃尔特斯(Michael A. Walters)研究小组和美国伊利诺斯大学芝加哥分校（University of Illinois at Chicago）圭多·F·泡利(Guido F. Pauli)研究小组联手，从成千上万篇与姜黄素有关的科学文献中提取重要的发现。

大量姜黄素文献研究者评论提供的证据表明,姜黄素在生理条件下是不稳定的,不易被人体吸收,这些属性使它不可能成为一个良好的治疗药剂的候选者。此外,他们没有发现有关姜黄素的双盲、安慰剂对照的临床试验证据，支持其成为潜在灵丹妙药的可能。但是,作者同时指出,这并不一定意味着姜黄研究应该停止。姜黄提取物及其人工合成产物可能对健康是有益的,尽管可能并不是当前吹捧热点。研究人员认为,未来的研究应该考虑一个更为全面的策略，对姜黄不同的化学成分进行全面研究,姜黄的潜在治疗效果可能是多种生物活性成分协同作用导致的结果。

姜黄素研究文献变化

图1 PubMed数据库与CNKI数据库的比较

图2 PubMed数据库的文献变化全球研究分布图

图3 姜黄素全球研究分布图表1 姜黄素研究主要来源国Top CountriesPublicationsUnited States1,004China967China（Mainland）

843Taiwan，China124India474Japan267Italy202South Korea186Germany148Iran141United Kingdom137Canada114Brazil109France94Spain93Australia91Turkey70Poland55Thailand50姜黄素研究主要研究者Bharat B.Aggarwal研究成果最多。但是，Bharat B.Aggarwal的研究成果中有多篇撤稿，是否与姜黄素有关有待进一步核实。

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