2016年猴年春节前夕，大家对六小龄童扮演的孙悟空能否出现在央视春晚上，充满期待。在华人世界里，《西游记》中的孙悟空无疑是最受欢迎的神话形象，因为孙悟空神通广大，一路护送唐僧西天取经，上天入地，降妖除魔，完成了一个个凡人所不可能完成的使命。而今，科学家们悉心培育出一批具有“特异功能”的转基因猴，肩负特殊使命，希望为饱受遗传缺陷之苦的人类，探寻自闭症等遗传病致病机理，最终取得治疗这些疾病的“真经”。
练就绿色荧光的“基本功”
生病对于人类来说，既是难以避免的，又是非常痛苦的，而有些疾病则由某些遗传突变引起的，有点父母会将这种痛苦传递到下一代，影响整个家庭，甚至波及到全家族，这正是遗传病的可怕之处。人类遗传病分为单基因遗传病、多基因遗传病和染色体遗传病等三大类，其中比较常见的遗传病包括红绿色盲、血友病、白化病和多指症等。
近年来，人类遗传病发病率呈上升趋势，被发现的遗传病种类也在不断增加。据世界卫生组织预测，仅单基因突变引起的人类遗传病就多达上万种，但是大多数遗传病的致病机理仍不清楚，更缺乏有效的治疗手段。
由于人类遗传病多为基因突变引起的，通过转基因技术，将动物某些基因进行人工突变，培育出能模拟人类遗传病症状的转基因动物，被认为是研究人类遗传病致病机理的有效途径。由于制作成本较低，技术相对成熟，转基因小鼠已发展成为最常见的人类疾病动物模型，但是其在遗传特性、生理结构、症状表现等方面均与人类存在较大的差异。
作为遗传特性、生理结构等方面人类最为接近的动物，猴子已在生命科学研究、新药筛选、人类疾病机理研究等方面作出巨大贡献，甚至像孙悟空一样，搭乘宇宙飞船上天，为人类在太空中探路。在研究人类遗传病的道路上，人类自然不会忘了猴“表亲”。
与太空探险一样，美国人在转基因猴研究上也在领跑世界。2001年1月，美国《科学》杂志公布了一项重要消息，世界上第一只转基因猴降生于美国俄勒冈健康科学大学。与这只转基因猕猴一同降生的还有它的两个兄弟，但只有这只转基因公猴浑身能发着绿色荧光，被科学家们取名为“安迪”（ANDi）。当然，安迪并非有什么特异功能，而是被美国科学家在胚胎期转入大名鼎鼎的绿色荧光蛋白基因，在紫外线照射下，身体各个组织器官均能发绿色荧光。安迪的出生，标志着人类已经掌握了转基因猴的制作技术，下一步就可以研发真正的人类遗传病转基因猴模型了。
美国科学家采用一种叫慢病毒载体转染的方法，将绿色荧光蛋白基因转入猕猴早期胚胎，这种慢病毒载体保留了水疱性口炎病毒侵入宿主细胞核的功能，可以携带外源基因整合到宿主基因组中，但不具有病毒的致病性和传染性。
安迪诞生后，激起了其他国家科学家研究转基因猴的热情。2009年5月，日本科学家在英国《自然》杂志上宣布，日本第一批转基因荧光猴也诞生了，而且其发光的“特异功能”还能遗传给后代。中国科学也不甘示弱，2010年10月，美国《国家科学院院刊》（PNAS）宣布中国两只能发出绿色荧光的转基因猕猴出生，是中国科学院昆明动物研究所季维智研究员等研究小组共同培育的。中日两国科学家在转基因猴上先后取得成功，人类疾病转基因猴模型研究的国际竞争序幕刚刚拉开，好戏还在后头。
美国猴患上“亨廷顿舞蹈症”
当然，美国、日本和中国等国科学家培育转基因荧光猴，不是为了好玩，而是为研制人类遗传疾病模型做好技术准备。
其实，早在日本和中国掌握转基因猴制作技术之前，培育世界上第一只转基因猴的美国科学家Anthony·Chan博士研究团队，已于2008年前培育出国际上首批人类疾病模型转基因猴。
这次，他们针对的是一种叫亨廷顿氏病（Huntington''sdisease）的神经退行性遗传缺陷，早期症状主要表现为轻微的运动障碍和认知退化，患者后期则表现出不可控制的剧烈颤搐，并能发展成痴呆，生活完全不能自理。该病一般在35-50岁之间发病，患者遭受10-20年病痛折磨后死亡。亨廷顿氏病主要发生在欧美国家，如美国现有约3万人表现出该病症状，约有15万人受到其潜在威胁，该病在亚洲和非洲则较为少见。
对亨廷顿氏病的认识始于欧洲中世纪，最初，人们根据该病的主要症状取名为“舞蹈症”，“遗传性舞蹈症”等，但直到1872年，年轻的美国医生乔治·亨廷顿首次全面描述了该病，正式取名为“亨廷顿氏病”。
又过了120多年，经过几代人的不懈努力，最终发现了引起亨廷顿氏病的是一个位于人类4号染色体短臂的“亨廷顿”基因发生突变，其第一个外显子中有一些三联核苷酸（CAG）重复，正常人群的CAG重复少于26个，自己和后代都不会得病，当某个人的CAG重复数为27-35个时，自己不得病，后代有较小的概率患病，但重复数等于或大于36个时，自身则会表现出症状，而且后代有50%的概率患病。亨廷顿基因突变后，其编码的蛋白质含有过多的谷氨酸，被称为“变体亨廷顿蛋白”，引起大脑纹状体和皮质区域的神经退行性变，是引发亨廷顿氏病的重要原因之一，但是其中机理还没有完全阐述清晰，而且更重要的是，迄今为止还没有找到针对该病较为有效的药物和治疗方法。
早在1996年，科学家们就培育出转基因小鼠，希望藉此研究亨廷顿氏病的致病机理，找到治疗亨廷顿氏病的药物。经过近20年的发展，世界各国科学家已建立了数百个亨廷顿转基因小鼠模型，但是转基因小鼠无法呈现出亨廷顿氏病的大多数症状，因此在该病机理研究和药物筛选上成效甚微。
为此，美国科学家Anthony·Chan博士在完成世界第一只转基因荧光猴之后不久，即开始了亨廷顿氏病转基因猴模型的研究，经过两年多的努力，于2008年6月在《自然》杂志上公布了他们研究团队的最新成果。该团队采用与世界第一只转基因猴基本相同的技术路线，将含84个CAG重复的人类亨廷顿基因和绿色荧光蛋白基因一起，显微注射到猕猴卵母细胞，再进行精子注射受精，获得转基因受精卵，将转基因胚胎移植到代孕母猴体内，最终获得了5只转基因猴。
这5只转基因猴携带了含不同CAG重复数的人类亨廷顿基因，有着不同的表现和命运。其中一只转基因猴出生2天后，就表型出肌无力障碍和舞蹈症，可惜只存活了1个月，另一只转基因猴CAG重复数为84个，出生1周后却表现出较温和的运动障碍，还有一只转基因猴CAG重复数为29个，各方面表型均属于正常；其它两只转基因猴因严重的呼吸困难，仅存活了1天。
Anthony·Chan博士等人后来又培育了三只新的亨廷顿氏病转基因猴，对这些转基因猴从婴儿期到成年期进行了超过4年的长期观察，发现这些转基因猴的脑部纹状体神经元出现减少，这是与人类亨廷顿氏病证吻合的现象，表明Anthony·Chan博士团队所培育的转基因猴，可以作为亨廷顿氏病动物模型开展后续研究。
中国转基因猴争当世界“猴王”
虽然美国科学家培育出了国际上首批人类遗传病转基因猴模型，但是由于采用的是慢病毒转染方法，只能将外源基因随机整合到猴细胞核内，而且病毒载体会随机进行复制，导致外源基因转入位置和数量不可控，所获得的转基因猴也无法完全表现出相关疾病的症状，因此需要更准确的、更高效的基因操作方法，而中国科学家似乎领先了一步。
2014年2月，国际著名学术杂志《细胞》（Cell）宣布，世界首例靶向基因编辑猴在中国昆明出生，这是来自云南中科灵长类生物医学重点实验室季维智研究员、南京医科大学沙家豪教授和南京大学黄行许教授团队共同合作的重大成果。
研究人员采用最先进的基因编辑技术——CRISPR/Cas9技术，可以像在Word上编辑文字一样，对目标基因片段进行精确地剪切，这种操作精度甚至可以精确到DNA的最小组成单位——单碱基对，还可以进行多个基因的同时编辑，基因敲除效率远远高于其它方法。研究人员首先对猴的单细胞受精卵注射一种设计好的特殊RNA，通过这种RNA引导DNA切割酶Cas9，对与新陈代谢调控和免疫系统疾病相关的两个基因进行同时破坏，最终获得了两只基因敲除小猴，表明CRISPR/Cas9技术可以用于生产基因编辑猴，从而为研制更好的人类疾病模型奠定了重要基础。
在培育CRISPR/Cas9基因编辑猴的之前，季维智研究团队已与中国科学院遗传与发育生物学研究所李晓江研究员课题组合作，利用慢病毒转染方法，获得了6只转有变异型α-突触核蛋白基因的转基因猕猴。而α-突触核蛋白基因是遗传性帕金森病的关键基因之一，α-突触核蛋白的有两个氨基酸如果发生突变，就会引发帕金森病症状。
这也是世界上首批转基因帕金森病猴，其中第一只转基因帕金森病猴从两岁半开始，表现出认知障碍、精细动作不协调以及焦虑抑郁症状，这些症状与帕金森病人的早期临床表现非常吻合，表明这些转基因帕金森病猴可以作为动物模型，用于开展帕金森病的早期发病机理研究及早期干预治疗研究。
与此同时，中国的另一个研究团队，也在积极培育人类遗传病转基因猴模型。2016年1月25日，《自然》杂志报告说，中国科学院上海生命科学研究院仇子龙研究组与神经所苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作，培育出世界首例“自闭症”转基因猴。这又是一个中国科学家在国际顶级学术期刊发表的重大原创性成果，正好为猴年春节献上一份创新大礼。
自闭症是一类多发于青少年的精神疾病，患者症状包括社交障碍、重复性刻板动作、焦虑、抑郁等，目前尚无有效的药物治疗方法。研究发现，一个名叫甲基化CpG岛结合蛋白2（MeCP2）的基因与自闭症发生有密切关系，如果该基因发生突变或缺失丧失功能，患者会表现出类自闭症的一些症状，而但该基因出现过量表达时，则会表现出严重的自闭症症状。
研究人员通过慢病毒转染方法，将MeCP2基因与绿色荧光蛋白基因连接后，转入到猕猴卵母细胞中，人工授精后将受精卵移植到代孕母猴体内，最终培育出8只转基因猴，这些转基因猴均含有多个拷贝的MeCP2基因，表现出重复行为、焦虑以及社交障碍等典型的自闭症患者症状。研究人员通过人工授精的方法繁殖出第二代转基因猴，也能表现出自闭症症状。
当然，培育出能表现亨廷顿氏病、帕金森病和自闭症等人类遗传病症状的转基因猴模型，只是万里长征的第一步，要彻底理清楚这些遗传病的致病机制，最终找到治疗这些遗传病的药物和方法，还有很长的路要走。不过这些转基因猴已经上路，相信它们一定会帮助人类取得治疗遗传病的“真经”。
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