❶草根出击，揭露遗传密码子的诡异身世......
从密码子与生化系统的内在关联去窥视它们可能的协同演化机密---- 这虽不见得就是真理, 但至少会是一条通向真理之路！
❷关于密码子或生命起源的所有假说或理论既不能证实, 也无法证伪,过去和现在一样,将来亦可能如此，但这不是我们放弃探索的理由……遗传密码子的身世是现代生命科学的最大谜团之一（可谓绝世难题），虽然破译它已过去了半个多世纪, 但真容”依然深藏于灰雾濛濛中。近年, 虽然对密码子变异或可塑性及其与氨基酸分配的关系等研究很多, 但在密码子起源方面几乎没有取得实质性进展。大多数人悲观地认为，准确重建密码子的起源过程是不大可能的（Rauchfuss, 2008）。毫无疑问, 作为一种化学语言的遗传密码的设计绝不会依赖于所谓的上帝之手的干预, 但我们也没有可信的化石证据, 因为数十亿年的光阴已将生命演化早期的分子遗迹彻底抹灭（Leslie 2009）。
在物质世界中, 有了信息及其记载, 历史才有意义。生命的独特本质之一就是获得了将物质信息化的能力, 即将自身的生命过程储存于一种特殊的信息分子DNA之中。可以这样说, 生命的诞生以信息系统的成功建立为标志, 即出现了记载可重现个体发育信息的大分子----DNA。这种生命构建的可重现性就是“遗传”。其实，遗传信息本质上就是核酸与蛋白质之间的一种特殊的化学联系（图1）。
图1 三联体密码子笔者从密码子与生化系统的内在关联之中探寻它们可能的协同演化机理, 认为遗传密码是原始细胞从能量转化到信息化演化过程的产物, 而三磷酸腺苷（ATP）扮演了最重要的角色，提出了“ATP中心假说”，将密码子的起源与光合作用介导的以ATP为核心的生化系统的演化相耦联。这一学说由一个核心和三个基本原则所组成。
1. 一个核心生命始于水环境中光能驱动下的能量与物质的转换（电子和质子流动的元素重组为表征）。太阳光能驱动着各种分子中/间元素之间的相互作用，构成了各种形式的运动。生命系统的本质就是进行能量转换, 它通过生化系统来运行。遗传密码是生化系统的一部分, 它的本质是通过3个核苷酸编码一个氨基酸（称之为三联体密码子），构成所谓信息，并能遗传到子代（称之为遗传信息）。离开了生命世界, 信息将毫无意义, 因此, 信息一定是生命的信息。
ATP担当起了能量货币的角色，既可以储存太阳能，也可作为化学能而释放。原始生命构建了一个以ATP为核心的生化代谢体系。
ATP是所有绿色植物光合作用的唯一的化能产品。因此，包括遗传密码子在内的生化系统都是以ATP为核心构建起来的。
ATP在光合作用、代谢通路和遗传系统之间架起了桥梁（图2），导演了一系列的生化循环（如卡尔文循环、糖酵解和三羧酸循环等）及令人眼花缭乱的元素重组。
图2 作为能量和信息载体的ATP在现代细胞中位于生化系统的中心, 在光合作用、代谢通路和遗传信息之间架起了桥梁（谢平2017）
2. 三个基本原则①个体性原则客观的物理世界都可以归结为化学元素，而任何物体及其运动变化都可归结为化学元素之间的相互作用。但是，为什么这种元素之间的化学作用能够转变为可以可遗传的信息呢？可遗传的信息必须是个体性（像细胞这样的个性系统）发展的产物（图3）。在相对封闭系统（个体）中将太阳能转换成化学能的随机事件得到了自然的青睐。将太阳能转化为化学能的过程称之为光合作用，这是在绿色植物或藻类中进行的过程。
图3 个体----无论是漂浮在海中的微藻，还是扎根大地的参天大树ATP并不是太阳光能的直接产物, 它的生成需要跨膜质子（H+）梯度, 因此, 需要具有相对封闭的像脂质囊泡这样的结构。
利用跨膜H+梯度, 将ADP和Pi成功地合成ATP, 这是地球生命史上的一个重要事件。
ADP和ATP应该是地球早期存在的生命构件, 而ATP合成酶(ATPase)
是后来演化的产物。形象地说, ATP-ADP就似一个微电池, ATP放电变成ADP, 而ATPase似一个充电器, 其电能则来自跨膜的H+梯度。大量的H+恰好是太阳光能裂解水的产物, 同时, 裂解水产生的电子也需要进行跨膜传递, 这是借助一系列电子载体来实现的, 即所谓的电子传递链。也就是说，光合作用需要在相对封闭的环境中进行，需要跨膜H+梯度的存在，因此，没有个体性（通过半通透性的膜来表征）就没有光合作用。
个体性即意味着竞争、斗争乃至欲望, 这即为动因, 随后演化才能水到渠成。有了个体性, 生化反应的节律化或规律化才有可能, 这亦是所谓的原始适应性。这样的禀性延绵到了高等生物之中, 譬如, 我们熟知的动物的习性与本能就是如此。
②同质性原则可遗传意味着个体存在保持同质性（图4）的秉性。因此，个体性需从随机性走向同质性，因为，如果只有随机性，物质世界就会始终停留于混沌之中。其实，同质性个体亦是存在选择的一种客观结果，当然也是规律性产生的前提。
为何大自然不停留于有机汤的世界?或者说为何它从混沌走向了秩序?这从表象上来说是太阳光能不断输入的结果, 但本质或许是因为可遗传的同质性个体得到了存在的青睐（恰如德国哲学家黑格尔的一句至理名言----“存在即合理”）。同质性是在个体的能量转换过程中发展起来的。
图4 物种及其同质的个体③信息化原则原始生命的演化是一个从能量转换到信息化的过程。能量转换系统的诞生既是偶然的, 也是必然的。为了实现能量转换, 原始生命首先必须是一个相对封闭的系统（因为跨膜电位是太阳能转化成化学能的必要条件）, 就如现代细胞被双分子层磷脂组成的薄膜所包裹一样（当然最初的细胞被膜不可能如此精致）。而自发生成的脂质囊泡（这是脂类在水溶液中的一种自然特性）及其所随机包裹的生命构件似乎应该具备生命演化始点的条件。原始地球上必定存在了诞生生命所必须的基本化学构件（如ATP这样的核苷酸、氨基酸、脂肪酸、糖类等），否则就会掉进设计论的陷阱。
太空生物学证据（土卫六、彗星和陨星）显示，细胞诞生之前，生命构件业已存在，譬如，陨石几乎备齐了原始生命及光合作用起源用的一些核心的有机化合物构件（图5，图6，图7）。各种各样的氨基酸的存在使多肽链的出现顺理成章，腺嘌呤和类糖物质说不定就是生物能量的货币物质―ATP以及核苷酸前体形成的基础，再加上烟酸的存在，氢载体NADPH（或NADH）的出现似乎有了可能；从芳香环的存在加上核苷酸，另一个重要的电子传递体―FAD的出现似乎不会困难；碳同化（卡尔文循环）、糖酵解、三羧酸循环等关键代谢过程中的一些小分子有机化合物（如丙酮酸、琥珀酸、甘油酸、乳酸等）也已存在。能够在水中形成膜状囊泡的两亲物质的存在使这些有机物在水存在的条件下形成细胞膜这样的结构成为可能。从成簇的芳香环化合物的存在似乎看到了出现卟啉结构的希望，加上长脂肪烃的存在，似乎看到了叶绿素这样的感光物质的出现也已万事俱备（谢平2014）
图5 Murchison陨石中不可溶有机碳的组成（引自Pizzarello 2011）。
图6 Murchison陨石中的可溶性有机化合物（引自Pizzarello 2011）。
图7 一些光合色素的分子结构（引自Taiz and Zeiger 2010）
脂类与蛋白质通道的随机耦联赋予了细胞膜对物质的选择通透性（这在今天看来好像是便于细胞对物质交流的管控）。脂双层膜的选择通透性：水、甘油、色氨酸、一个普通的蛋白质以及钠离子在卵磷脂膜中的相对渗透性分别为109、106、102、1和1，这就是说，双层磷脂膜对大分子和带电离子是不通透的，而小的非带电分子有较高的通透性，因此，这样的半透膜建立了对不同类型（如极性、大小）分子选择性摄取或释放的体系，而生物大分子若在囊泡内形成，则能在囊泡内部很好地保存并行使生命功能（Stano and Luisi 2011)。
带电粒子不能自由穿越脂双层这一点十分重要，因为如果没有这一特性，H+就不能形成跨膜电位，也就不能用于ATP的合成，更不会有现在生命系统的存在（谢平2016）！
可以设想, 在悬浮于水溶液的膜结构中, 太阳光能反复的随机性刺激, 驱动了这种个性化结构中电子与质子的流动, 借此拉开了元素重组的大幕。这种膜结构对物质进出的非均衡性影响, 容易导致大分子有机物质的积累与囊泡破裂, 逐渐推动细胞分裂机制的形成、细胞内化学反应的秩序化与信息化, 发展出个体性稳定传递的机制（即遗传）, 并最终迎来了具有现代生命特征的活细胞的降临。
细胞分裂机制是怎样产生的？细胞膜选择性控制物质的进出----允许养分的进入，排出一些废物；细胞还需处理光合产物的堆积问题，有三种可能的途径（谢平2014）：❶细胞不断增大。但事实上，这是不可能的，因为对漂浮于水中的原始细胞来说，细胞的增大就会由于沉降的加速而使它们快速葬身海底的风险聚增；❷细胞将合成的有机物迅速分解，排出体外；❸随着有机物的堆积，细胞一分为二，不断重复新的合成―分裂之过程。显然，生命选择了第3种方案（图8）。
图8 细胞体积随细胞分裂的变化（引自Wikimedia）
这种策略似乎与现生细胞体积的周期性变化相吻合：细胞分裂形成的新细胞，最初体积较小，只有母细胞的一半，但它们能迅速合成新原生质，细胞随之增大，到母细胞一般大小时，便可继续分裂，如此循环往复……（谢平2014）。
在无数的有机分子中, 之所以断定ATP是遗传密码子的始作俑者，因为ATP是能量和信息的双重载体----ATP可以衍生出其他核苷酸, 这些核苷酸可以自身缩合成核酸；它还可活化氨基酸, 为多肽链的缩合提供了能量基础。因此, 只有ATP才能建立起核酸和蛋白质之间的联系，这是信息化----遗传密码子起源的关键（图9）。
图9 ATP既能自身缩合（形成核酸）也能活化氨基酸（形成多肽），才能将两者关联起来，这是在碱基序列与氨基酸之间建立起对应关系的重要基础所谓的信息化就是从随机性中筛选出节律性的过程（图10）。
原始生化系统的演化就是一种在个性系统中受太阳光能的驱动从随机性筛选节律性或循环的过程, 这种筛选就是通过个体的存在（亦可称之为合理）来实现的。各种生化循环(如卡尔文循环、糖酵解和三羧酸循环等)的起源亦如此, 但演化的轨迹早已消逝。
图10 密码子的起源―光合作用介导的ATP中心假说（ATP-centered hypothesis）示意图。蓝色虚线表示前生命期的演化过程, 红色实线表示演化或作用从前生命期一直延续到生命期。箭头表示作用或影响方向（谢平2017）
ATP通过自身的转化与缩合将错综复杂的生命过程信息化----筛选出用4种碱基编码20多个氨基酸的三联体密码子系统(43=64, 还有相当大的编码冗余), 精巧地构建了一套遗传信息的保存、复制、转录和翻译以及多肽链的生产体系。ATP演绎出蛋白质与核酸互为因果的反馈体系, 并在个体生存的方向性筛选中, 构筑了对细胞内成百上千种同步发生的生化反应进行秩序化管控(自组织)的复杂体系与规则, 并最终建立起个性生命的同质化传递机制----遗传。因此，ATP真正才是遗传密码中的密码，王中之王！
原始生命系统的演化就是一种光能驱动下的规律性的建构过程, 即大自然中的生命法则或规律(如各种生化循环)是从随机性中筛选或创造出来的, 这是一种从混沌走向秩序的过程。而所有筛选必须以生命的个体性存在为前提，进而物质世界从冷寂的化学关系跨入了热络的生命(遗传)信息。
遗传信息在节律化或规律化的过程中必然产生, 因为没有它, 节律或规律及其所构建的适应将失去意义, 而物质亦只能停留于随机的混沌之中。这样, 信息化就是生命系统演化的必经之路, 因此, 一个集编码、保存、复制和翻译等于一体的遗传信息系统的登场也就瓜熟蒂落了。
原始生化系统应该就是光合作用演化的产物, 在光合产物不断堆积、细胞不断破裂的循环过程中, 逐渐从混沌走向秩序, 在不断完善的信息化过程中, 实现了同质性个体(当然并非绝对)的生产, 最终形成了一套对生化系统进行有序管控并能在母体分裂过程中向子代稳定传递的密码系统。细胞只有能成功进行信息化管控, 重复产生出同质性个体, 才是真正生命实体的开端, 才出现了真正意义上的物种, 才开始了物种的演化历程。
3. 他山之“石”，可以攻玉？
迄今为止, 人们对遗传密码的结构及工作机制已相当清楚, 但对其起源却是一知半解。目前提出的主要假说如下：① 凝固事件假说(frozen accident hypothesis)
英国分子生物学家克里克（FrancisCrick，DNA双螺旋的发现者之一，1962年获诺贝尔生理学或医学奖）提出了凝固事件假说, 认为密码子与氨基酸的关系是在某一时期固定的, 之后很难再改变。现在所有的生物几乎使用着同样一套密码, 似乎支持这一假说。笔者认为, 这只是对演化事件时间节点的一种推测, 并未说明密码系统是如何起源的。
克里克（FrancisCrick,1916-2004）
德国化学家艾根（ManfredEigen，1967年获诺贝尔化学奖）指出: “ 在达尔文物种进化的前面, 还有一个类似的分子进化的渐进过程, 由此导致了唯一的一种运用普适性密码的细胞机构。这种密码最终确定起来, 并不是因为它是唯一的选择, 而是由于一种特殊的‘ 一旦-永存’ 选择机制, 可以从任何随机分配开始”(Eigen and Schuster 1979)。
艾根（Manfred Eigen,1927-）
② 立体化学假说(stereochemical hypothesis)
美国微生物学家和生物物理学家韦斯（Carl Richard Woese，生命“三域”学说和RNA世界学说的提出者）等提出了立体化学假说, 认为氨基酸与它们相对应的密码子有选择性的化学结合力, 即遗传密码的起源和分配与RNA和氨基酸之间的直接化学作用密切相关, 或者说, 密码子的立体化学本质取决于氨基酸与相应的密码子之间物理和化学性质的互补性(Woese et al.1966)。
韦斯（Carl RichardWoese,1928-2012）
奥地利学者Polyansky等发现, mRNAs中不同核酸碱基的密度分布非常类似于它们所编码的蛋白质中这些相同核酸碱基的氨基酸亲电子密度分布(Polyansky et al.2013)。笔者认为, 氨基酸与密码子的立体联系固然重要, 但单凭这一点还无法诠释一个完整的机制, 这一假说也未涉及演化动因。还有, 如何解释1个氨基酸能对应6个之多的密码子呢?③ 共进化假说(co-evolution hypothesis)
长期从事基因密码研究的华裔学者王子晖（J. Tze-Fei Wong）提出了共进化假说（图11）, 认为氨基酸和相应编码的忠实性反映的是氨基酸生物合成路径的相似性, 而并非物理化学性质的相似性(Wong 1975)。笔者认为, 这也只是在推测密码子起源的一种可能路线, 并未说明为何如此演化。此外, 从简单的原料合成各种氨基酸可能发生在前生命演化末期。
图11 遗传密码的进化图谱：在实线框中的密码子与现生有机体中的密码子相对应(Wong 1975)
④ 综合性假说(synthetic hypothesis)
美国学者Knight等(1999)
提出了综合性假说（图12）, 认为遗传密码是由选择、历史和化学三个因素在不同阶段起作用的。初期主要是由氨基酸和密码子之间的直接相互作用来决定; 在新氨基酸的引入和密码子扩展阶段, 共进化作用可能占据主导地位; 而随着tRNA的进化和蛋白质的功能增加, 逐渐去除了氨基酸和密码子的直接相互作用, 密码子在不同尺度上的交换在某些程度上允许通过密码子的重新分配进行优化。这是对几种主要假说的综合, 但依然未能涉及演化的动因。
图12 关于遗传密码起源的综合性假说(Knight et al. 1999)
⑤ 其他假说1981年Manfred Eigen提出了试管选择(in vitro selection)假说, 1989年英国化学家Leslie Orgel提出了解码(decoding)机理起源假说, 1988年比利时细胞生物学和生物化学家Christian de Duve提出了第二遗传密码(second genetic code)假说。
Wu等(2005)推测, 三联体密码从两种类型的双联体密码逐渐进化而来。不过, 也有人推测三联体密码子是从更长的密码子(如四联体密码子quadruplet codons)演变而来, 因为长的密码子具有更多的编码冗余从而能抵御更大的突变压力(Baranov et al, 2009)。肖景发和于军(Yu, 2007; Xiao & Yu, 2007; 肖景发和于军, 2009)
提出了遗传密码的分步进化假说(stepwise evolution hypothesis)。
中国科学院北京基因组研究所于军教授赵玉芬等(Zhao & Cao, 1994, 1996; Zhao et al, 1995; Zhou et al, 1996)
提出了核酸与蛋白共同起源的观点, 认为“ 磷是生命化学过程的调控中心” , 因为磷酰化氨基酸能同时生成核酸及蛋白, 又能生成LB膜及脂质体。但磷酰化氨基酸为何要导演核酸和蛋白质的共进化故事呢?
清华大学赵玉芬院士也有人将关于密码子起源的各种学说分为以下几类: 化学原理、生物合成扩展、自然选择、信息通道、博弈论和终止密码等(Freeland et al, 2003; Itzkovitz &Alon, 2007; Tlusty, 2008; Yarus et al, 2009; Jee et al, 2013; Sengupta & Higgs, 2015)。例如, 根据率失真模型(rate-distortion models)推测, 密码子起源取决于对多样的氨基酸需求、抵御复制错误以及资源最小成本化等三种相互冲突的进化力量的平衡(Sella & Ardell, 2006; Tlusty, 2008)。
迄今为止所有关于遗传密码子起源的假说都存在一定的局限：❶虽然各自反映了密码子起源的某个侧面, 但都忽视了生化系统的整体演化过程；❷即便将眼光扩大到密码子与氨基酸之间的可能关系(Ohama et al,2008), 从密码子本身也不可能窥见密码子演化的秘密(Sciarrino &Sorba, 2013; Baranov et al, 2015)；❸密码子经历了从简单到复杂的演化过程, 这不言而喻, 但如何准确刻画却是一个问题；❹密码子与氨基酸之间存在立体化学联系, 这亦毋庸置疑, 如果否认这一点, 就会坠入神创论或设计论的泥潭，但实际上这种联系又并不那么紧密；❺最重要的问题是，密码子的演化必须有动因，即什么驱动了密码子的演化？
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