乳腺癌是世界范围内最常见的女性恶性肿瘤， 严重危害着女性的健康 。其中三阴性乳腺癌（TNBC） 是指雌激素受体（ER） 、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2(HER-2) 表达均为阴性的乳腺癌。 它是一种侵袭性很强的乳腺癌亚型，具有分化程度低、复发转移率高、预后差等特点，化疗耐药使得许多患者复发 和进展，近年来受到广泛关注，成为研究的焦点 。SWI/SNF因子ARID1B对细胞耐受多种DNA损伤发挥重要作用 。文献报道ARID1B在多种原发性肿瘤细胞和组织中表达，可能编码产物涉及肿瘤形成，并有促进肿瘤增殖的作用。 目前国内尚无研究其在TNBC中表达情况及临床意义。本文旨在研究ARID1B在TNBC及非TNBC组织中的表达情况，探讨其与临床病理特征和预后的关系。
1资料与方法
1.一般资料
人乳腺癌组织芯片2张，其中包含90例TNBC、30例非 TNBC及30例癌旁正常乳腺组织，均为女性，年龄24~84岁，中位年龄50岁。90例TNBC根据美国癌症联合会（AJCC） 乳腺癌TNM分期系统第7 版进行分期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期49例，Ⅲ期23例；组织学分级：Ⅰ级4例，Ⅱ级50例，Ⅲ级36例。 所有病理组织学诊断均至少由2名病理科医师确诊。 癌组织与癌旁组织各1点，共150点，病理资料（ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、E-cadherin）均完善。
2.结果判定标准
ARID1B阳性细胞定位于细 胞核。首先按细胞染色强度评分：细胞无显色为0分，淡黄色为1 分， 棕黄色为2分， 棕褐色为3分。 再按阳性细胞所占百分比进行评分：无阳性细胞为 ０ 分，≤10％ 为1 分，11％～50％ 为2分，51％～75％ 为3 分，＞75％为4分。 最后取两者评分的乘积作为总得分，1～2分为阴性（-） ，认为 ARID1B不表达，3～4分为弱阳性（+） ，5～8分为阳性（++） ，9～12分为强阳性（+++） ，分别设为 ARID1B低表达、中度表达和高表达。 将（+）、（++） 、（+++） 定义为阳性。 所有得分均双盲法重复3次。
2结果
1.ARID1B在TNBC、非TNBC和癌旁正常乳腺组织中的表达情况
ARID1B在120例乳腺癌组织和30例癌旁正常乳腺组织中的阳性表达率分别为57.5％（69／120） 、13.3％（4／30） ，差异有统计学意义
（ P＜0.001） 。ARID1B在 90 例TNBC组织中的阳性 表达率为 61.1％（55／90） ，在30例非TNBC组织中 的阳性表达率为33.3％（10／30） ， 差异有统计学意 义（P＝0.007） 。见表1、图1。
2.ARID1B表达与TNBC临床病理特征的关系
TNBC患者ARID1B表达与发病年龄、肿瘤大小、组织学分级及Ki-67增殖指数有关（P＜0.05） ，而与淋巴结转移、TNM分期及p53表达无关（P＞0.05）。其中，组织学Ⅰ～Ⅱ级患者肿瘤组织中ARID1B阳 性表达率分别为46.0％， Ⅲ级为88.9％， 差异有统计学意义（ P＜0.001）。见图2、表2。
3.ARID1B表达与TNBC患者生存的关系
选取TCGA数据库
中113例成功随访5年以上的TNBC患者，根据ARID1B在TCGA数据库中的表达数值， 取中位数， 分为低表达组和高表达组。Kaplan-Meier生存分析显示，ARID1B高表达者和低表达者的中位OS分别为27.9个月（95％CI：25.1～30.8个月） 和49.1个月 （95％ CI：40.2～57.9个月） ，差异有统计学意义（P=0.009） 。 见图3。
3讨论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国乳腺癌发病率呈持续上升的趋势，严重危害着女性的健康。 其中TNBC是一种特殊类型的乳腺癌，约占乳腺癌的15 ％～20％， 分化程度低、侵袭性强、易复发转移、总体预后差 。近几年受到社会各界的广泛关注，成为研究领域的热点。由于缺乏有效的治疗靶点， 目前化疗是其最主要的治疗手段，但仍有许多患者因化疗耐药最终疾病复发进展 。因此，为TNBC寻找新的预后评估及治疗的 生物学标志物非常必要。
ARID1B是BRG1相关因子（BAF） 染色体重建复合体（也叫SWI／SNF-A 复合体）的一个亚型， 在细胞耐受多种DNA损伤中发挥重要作用。有文献报道，其通过下调致癌途径Wnt／β⁃catenin信号 通路调控肿瘤发生。基因组测序发现ARID1B在多种肿瘤组织和细胞系中表达，其可能编码产物 参与肿瘤形成。ARID1B在肿瘤形成中的作用仍然存在争议，有研究证明ARID1B能促进肿瘤增殖，抑制其表达能够通过下调cyclinD1／CDK6抑制G1～S期转化，从而抑制乳腺癌细胞增殖 。但也有文献认为，ARID1B在多种肿瘤中低表达，是抑癌基因，通过阻断细胞周期进展在肿瘤增殖中发挥抑制作用。因此，ARID1B在乳腺癌发生、肿瘤形成中的作用尚未明确，有待进一步研究。
已有研究发现，ARID1B与乳腺癌患者的肿瘤 大小、组织学分级有关，但其在TNBC中的表达 情况及其与临床病理特征和预后的关系未见报道。本研究显示，与非TNBC 患者相 比，ARID1B在TNBC中显著高表达（P=0.007） 。TNBC患者ARID1B表达与发病年龄、肿瘤大小、组织学分级及Ki-67增殖活性密切相关（P＜0.05），而与是否有淋巴结转移、TNM分期及P53表达无相关性（P＞0.05） 。本研究中，ARID1B表达与Ki-67增殖活性相关，提示在TNBC高表达ARID1B可能与肿瘤细胞的增殖有关。值得关注的是，组织学分级越高的患者，ARID1B表达水平越高，说明TNBC中分化越差、恶性程度越高的患者ARID1B表达水平越高。Kaplan-Meier生存分析发现，ARID1B高表达的患者中位OS明显低于低表达者（27.9个月vs. 49.7个月，P＝ 0.009），说明 ARID1B表达与TNBC患者预后差有 关，提示其可能成为TNBC预后评估的生物标志物。在后续的研究中，仍需扩大样本量对 ARID1B在TNBC中的临床意义做进一步验证， 其对TNBC肿瘤形成、增殖等的作用仍需研究。
综上所述，ARID1B在TNBC中高表达，与患者的年龄、肿瘤大小、组织学分级、Ki-67增殖活性及预后密切相关，因此，它可能成为TNBC恶性程度、预后评估和治疗的有效生物标志物。
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