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基因编辑先驱杜德纳给“基因魔剪”安“刹车”:避免伤及无辜

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受热捧的基因编辑技术CRISPR-Cas9并非完美,它犹如一辆没有刹车装置的汽车,可能失控伤及无辜,即产生脱靶效应——编辑了不该编辑的基因片段。从去年12月开始,科学家们争先恐后地开启为CRISPR安上“刹车”的研究,他们试图从自然界,找出这个“刹车”。

美国生物学家、最先提出CRISPR-Cas9可以进行基因编辑的詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)也是其中的一员。当地时间8月24日,她与同事的相关论文发表在顶级期刊《细胞》(Cell)杂志,揭示了两个可以为CRISPR的基因编辑画上停止键的蛋白质是如何发挥作用的。此外,这两个抑制蛋白具有广谱性,也就是说可以适用不同的CRISPR系统。

CRISPR系统应用于基因编辑,是科学家从细菌身上取得的“经”。为了对付“杀手”噬菌体,细菌的免疫系统经过漫长的时间,进化出CRISPR系统。一旦有噬菌体入侵细菌,细菌的免疫系统会抓取一段噬菌体的DNA作为备份。等到下一次噬菌体再次来袭,细菌就可以根据备份,做出识别。识别成功时,细菌的Cas9蛋白会切断噬菌体的DNA。这套系统为人类所用时,可以高效地对目标基因进行切割、添入等编辑。由于其高效,在业界有“基因魔剪”之称。

尽管CRISPR系统被广泛验证其有效性,成为全球各大生物实验室的宠儿,也有一些人体临床试验已经开展。但CRISPR的脱靶性问题尚未得到完全解决。一旦CRISPR系统进入工作模式,科学家们此前一直没有办法干预其过程,只能任其操作至自然结束,其中可能会发生错误编辑非目标基因的情况,带来安全性隐患。

可喜的是,科学家们发现,求生的本能同样让噬菌体想出对策,进化出了针对细菌CRISPR系统的抑制蛋白,用来逃避细菌免疫系统的攻击。这些抑制蛋白被称为ACR蛋白。

杜德纳与同事此次研究的AcrIIC1 和AcrIIC3便是其中两种。

AcrIIC1 和AcrIIC3是通过什么方式来对付难缠的CRISPR系统呢?杜德纳和同事发现,当AcrIIC1和Cas9蛋白相遇时,AcrIIC1会紧紧结合Cas9用来抓取DNA的位置,从而使得Cas9无法捣乱。打个比方,这相当于给Cas9这把锋利的剪刀套上了外壳,无法再做出“剪”的行为。

不仅如此,AcrIIC1可以抑制多种Cas9蛋白,具有广谱性。

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