WHO 关于狂犬病潜伏期的最新立场是:最长不超过一年!
WHO网站2017年9月发布的“狂犬病实况报道”中明确认定:“狂犬病潜伏期通常为1-3个月,短则不到一周,长则一年…。”
参见本博客相关博文:WHO最新立场:狂犬病潜伏期最长不超过一年! 2018-01-02
但是在相当长一段时间,在国内外流传最广的说法是:狂犬病的潜伏期最长可达6年。
这种说法之所以能广泛流传,是由于在WHO于2005年发布的《狂犬病专家磋商会第一次报告》中,关于狂犬病的潜伏期是这样表述的:
“根据侵入的病毒量和侵入部位,潜伏期2周到6年不等(平均 2-3个月)。”
这表明WHO官方曾正式明确承认狂犬病的潜伏期最长可达6年。
而WHO的这个结论的来源,又是由于美国CDC在1991年曾发表全球人狂犬病最长潜伏期的首份正式病例报告。这份报告发表在国际权威医学杂志《新英格兰医学杂志(N Engl J Med )》(1991;324:205-211)上。
该报告的题目是:Unexplained Rabies in Three Immigrants in the United States, a Virologic Investigation (无法解释的美国三个移民的狂犬病病例: 病毒学调查)。
这篇报告的题目就是:“无法解释的……狂犬病病例”,说明作者本身对类似病例的可靠性就信心不足。
其中2个病人是已在美国生活6-7年、分别来自老挝和菲律宾的移民。由于美国已基本消灭了狂犬病,在美国感染狂犬病的机会极少,推测这2个病人是在移民美国(6年)之前在来源国感染了狂犬病毒,该病毒保持潜伏状态达6-7年,最后病人在美国发病死亡。
从病例的具体介绍看,其中的疑点从一开始就很多。病毒的直接来源并不清楚,病人或家属报告的咬人的狗其实都是健康狗,肯定不可能是病毒的来源。报告提供的所有证据都属间接证据。
作者在讨论中自己就提出置疑:存在这种可能:与在这些病人脑内发现的变种病毒相同(不能区分)的病毒在美国存在,但是在本次调查中未能检测到。另一种可能也不能完全排除:这些病人在美国居住期间,曾非法去过美国之外的狂犬病流行地区,或曾返回到他们出生的国家。
关于狂犬病的潜伏期最长可达6年的说法,国际相关学术界从一开始就争议不断,从未得到完全肯定。
笔者1996年在全球狂犬病研究资格最老的法国巴斯德研究所进修时,法国的研究人员对美国CDC的这篇报告就一致持否定态度,认为论据不足,逻辑混乱,“作者自己都没有信心,这样的报告匆忙发表是不妥当的”。
在狂犬病研究领域,对超过20年前发表的研究报告,都应采取审慎或置疑的态度。
狂犬病与其他典型的病毒病相比,潜伏期较长,病毒在细胞中增殖缓慢,因此狂犬病毒的检测和鉴定相对而言更加困难,相关技术在过去20年才取得较大进展。对于国际上20年前发表的有关狂犬病的研究报告,目前相关学术界通常采取置疑的态度:如果以前的结论未得到后续实验的验证,或与后续实验的结果有矛盾,通常不采信以前的结果。
国内在狂犬病研究方面,与国际先进水平还存在较大差距。对国内有关狂犬病的论文,可能对十年前发表的都应当更多地采取审慎或置疑的态度。
国内的许多所谓狂犬病超长潜伏期病例(例如有声称潜伏期达数十年的)报告,通常无法证明在近期未曾发生非典型(非咬伤)的2次或多次暴露,因此均不被国际相关学术界理睬。
对国内的所谓超长潜伏期病例,居然有那么多人相信,甚至被写入教科书,被当成当然的真理,这说明中国相关学术界在现代科学思维的训练方面还相当欠缺。
附录:美国CDC相关病例报告的译文
无法解释的美国三个移民的狂犬病病例 (病毒学调查)
Unexplained Rabies in Three Immigrants in the United States, a Virologic Investigation
译自:N Engl J Med (1991; 324:205-211)
在大多数大型研究中,超过90%的狂犬病病人曾有确定的或可能的动物(通常是狗)暴露史。然而,在美国,狗狂犬病已经得到有效控制,越来越大比例的狂犬病病例没有与动物接触的经历。在1960年代,对于已经确诊的15个病例中,调查都可找到某个可能的病源,但是在1980年代的23个病例中只有18个、在1990年代的10个病例中只有4个可找到病源。
狂犬病病人不能提供暴露史,可能有多种原因。看起来似乎无关紧要的接触,例如被蝙蝠或者其他小型哺乳动物咬伤浅表皮肤,或者暴露于气溶胶(经空气传播),可能未被意识到,或者被忘记了。对狂犬病治疗的疏忽或恐惧,特别是在儿童当中,或许会掩盖暴露史。如果病人病情太严重以至于无法接受询问,或者在病人临死之前并没有怀疑是狂犬病,可能就没有机会获得有关病人暴露情况的直接信息。最后,暴露也可能发生在症状出现以前很久,已经被遗忘,或者被认为对决定病因不重要。
直到最近,我们并没有可行的实验室方法来对无暴露史的狂犬病病人作流行病学研究。本文报告我们对来源于在美国死于狂犬病的三个病人的病毒所作抗原性和遗传学分析的结果。这些分析将为阐释病人暴露的来源提供证据。
病例报告
1号病人
在休斯敦的一个12岁的老挝难民在1984年7月15日因疑似格林-巴利综合征(Guillain-Barre Syndrome,GBS)而住院。她有过四天的头痛、眩晕、发烧、咽喉痛,并且还有下肢虚弱。在她住院的第十三天,由于从咽喉培养发现了单纯疱疹病毒,同时出现了暂时的癫痫集中发作,提示需要进行活组织检查,结果发现胞浆内有包含体和弹状病毒,通过荧光抗体检测,可以确认该病例为狂犬病。用病毒唑(ribavirin)进行的实验性治疗是失败的,并且该病人在1984年8月去世。通过对其家人和朋友的采访,未能发现她在美国有过动物暴露史。该病人在1980年代来到美国之后,没有去过德克萨斯州以外的地方旅游,甚至很少走出休斯敦。在她发病之前的7年,即1977年,在老挝她曾被狗咬伤过。然而,咬伤过这个女孩的母狗后来生下了一窩小狗,并且据说在咬伤该女孩之后至少一个月,这只母狗依然很健康。
2 号病人
在1987年11月29日,一个13岁的菲律宾男性移民住进了旧金山的医院,被诊断疑似患有肾盂肾炎或者阑尾炎。他有三天的臀部和下背部的痉挛和疼痛史,一天的寒颤、阴茎持续勃起、瘙痒史,这使得他不断抓搔右下腹部。在住院的第四天,他变得昏迷不醒,尽管采用了支持治疗,他还是在住院的第17天去世。用荧光抗体试验进行的死后检测确诊为狂犬病。在1981年来到美国之后,该病人没有离开加利福尼亚,并且也没有被动物咬伤的经历。在死之前一年,他只离开过旧金山县两次;一次是在1987年8月去San Mateo县,一次是在1987年10月去Sonoma县进行三天的野营。对亲戚、同学和老师的采访也并没有发现在任何一次旅行期间有过与动物的接触。病人的父亲回忆起这个小孩曾在离开菲律宾之前不久被邻居的狗咬伤过。据说这只狗依旧很健康,并且在大约一个月之后被吃掉了。
3 号病人
在1989年1月26日,一个18岁的墨西哥男人住进了俄勒冈州波特兰的医院里,以处治脐周围疼痛。他已经病了九天,并且曾两次就医,第一次是因为发烧、咳嗽、呼吸困难、呕吐,后一次是因喉咙疼痛和肌痛。在住院的第五日,出现了心跳呼吸骤停的症状,并且死于三天之后。死后用荧光抗体检测确诊为狂犬病。对该病人在俄勒冈州的朋友以及家人的采访并没有发现动物暴露史。在1988年3月,他离开了墨西哥Michoacán,和他的两个伙伴开车途经加利福尼亚到达俄勒冈州。除了分别在1988年9月和12月两次去华盛顿州的旅游外,他依旧在俄勒冈州的北部,间断性地当农业工人,直至死亡。
方法和结果
组织样品的收集,单克隆抗体分析,抗原分析,遗传分析
讨论
从这3个死于狂犬病的病人分离得到的病毒的抗原和遗传分析结果表明,这些变种病毒未曾在美国被发现,但是在亚洲地区和墨西哥都很普遍,这些地区有狂犬病流行,而这些病人在移居美国之前曾在这些地区居住。对于这些调查结果,给出了一些可能的解释。
存在这种可能:与在这些病人中发现的变种病毒相同(不能区分)的病毒在美国存在,但是在本次调查中未能检测到。这些变种病毒可能经由本项研究未曾取样的野生动物媒介而传播,或经由非法从墨西哥或者亚洲带到美国的狗或者其他动物而传播。对于两个病人(2号和3号病人)的狂犬病诊断是直到死后才作出的,对1号病人则是在她已经病得无法直接接受采访时才作出诊断。这些病人可能未留意到曾暴露于动物,或者并没有告知家庭成员或者认识的人。在美国疾病预防控制中心(CDC),对狂犬病毒分离株的抗原和遗传分析作为一个常规监测项目仍在继续进行,或许最终可能揭示此类变种病毒其实在美国是存在的。我们仍旧在努力开发比较序列数据库以便能更加精确地鉴定代表性的狂犬病毒野型毒株。
关于这些观察的第二个解释就是,这些病人在美国居住期间,曾非法去过美国之外的狂犬病流行地区,或曾返回到他们出生的国家。尽管它们的旅行文件没有显示它们曾在美国之外旅行,但是这些旅行或许因为害怕受处罚而并没有报告给公共卫生部门。
由于缺乏证据支持上述解释中的任何一种,我们给出了第3种解释:在移居美国之前,这些病人被本国的疯动物咬伤过,并且该病保持潜伏状态达1到7年。人狂犬病超过一年潜伏期的病例曾被报道过,但是此类病例是很少见的(不到总病例数的3%)。关于极长的潜伏期的存在(包括所谓16个月、2年、3年、10年甚至19.5年潜伏期),一直受到置疑,因为几乎所有这些报告的病例都发生在有狂犬病流行的地区,无法排除在此期间二次暴露的可能性。仅仅只有一个病例,一个病人在发病前在一个没有狂犬病的国家生活了很长时间(8个月),这就排除了中途发生再次暴露的可能性。我们这篇报道中所调查的三个病例,在临床症状出现之前,在美国生活的1到6年的时间里,并没有被动物咬伤的历史。1号病人和2号病人曾生活的美国城市基本消灭了陆生动物中的人兽共患狂犬病,在3号病人曾生活过的州,陆生动物和蝙蝠中的狂犬病很罕见。更重要的是,通过对从这些病人身上分离得到的病毒的分析揭示,这些变种病毒并没有在美国的动物身上发现。但是完全相同的变种病毒却在这些病人来源国家的动物中,以及在这些国家被动物咬伤后患狂犬病的病人中发现,这就支持了这些感染发生在美国之外的观点。
这三个病人中的两个是在他们的来源国被健康的宠物狗咬伤的。在每一个病例中,据说在暴露之后,狗在至少一个月之内仍然是健康的。绝大多数实验证据表明,如果动物在咬伤人之后的十天内仍旧健康,那么在咬人的时候,它是不会传播狂犬病的。在美国,只要咬人的狗仍然健康,成千上万被此类狗咬伤的人都不接种疫苗,结果其中没有报告1例狂犬病。然而,也曾有报道称,感染的狗可能在很长一段时间内在唾液中携带狂犬病毒,同时依然健康;这些狗被称为慢性无症状分泌者(译者注:后来的大量实验结果证明这种说法是错误的)。最少曾报导过一例因与这类动物接触而感染的人狂犬病病例,但是与其他疯动物接触的可能未能排除。需要有更多的研究来充分查验和证实这些观察的可靠性。因为在本项研究中咬伤病人的动物已无法用于测试,因此无法确定它们是否是慢性无症状的狂犬病携带者。一个替代的更可能的解释是这些病人是在其他场合被其他动物咬伤过,但是没有被意识到。在发展中国家,狗咬伤的发生率,特别是在儿童中,是非常高的。
我们的发现强调,需要对曾生活在美国之外有狂犬病流行的地区的病人及其家庭成员进行详尽询问。显然,狂犬病毒可以持续存在很长一段时间而不产生临床症状。
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