2017年8月，Gilead以119亿美元全资收购Kite Pharma；2018年1月，Celgene以90亿美元全资收购Juno Therapeutics。两宗交易金额巨大，针对肿瘤的精准医疗市场将成为药企的必争之地。
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去年诺华和Kite公司两款CAR-T治疗产品Kymriah和Yescarta被FDA批准上市，拉开了CAR-T疗法商业化的序幕。2018年8月27日，这两款细胞产品又获得了欧盟委员会的上市批准。CAR-T疗法的发展前景被广泛看好，巨头公司在该领域进行布局。2017年8月，Gilead以119亿美元全资收购Kite Pharma；2018年1月Celgene以90亿美元全资收购Juno Therapeutics。两宗交易金额之巨大极为少见，可见抗癌药市场空间之巨大是药企必争之地。
癌症如今是困扰医学界的一大难题，近年来成为人类健康的最大威胁。据统计，人类目前已经发现的癌症超过500种，总体治愈率不到20%，各种治疗手段延长病人生命平均不超过4个月。国家癌症中心今年2月发布的中国最新癌症数据显示，在中国每年新发癌症病例达429万，占全球新发病例的20％，死亡281万例，癌症防治已成为重要公共卫生问题。
目前，治疗肿瘤的三种主要方法是外科手术治疗、放射治疗和化学药物治疗，但它们各有局限。新兴的细胞免疫治疗等生物治疗技术，被列为第四大治疗方法。细胞免疫治疗弥补了传统方法的弊端，是当前肿瘤综合治疗中具有发展前景的新兴治疗手段。而上文提到的CAR-T疗法正是一种被验证过非常有效的细胞疗法之一。
神奇的CAR-T疗法CAR-T细胞治疗全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种利用病人自身的免疫细胞来清楚癌细胞的方法。通俗地讲，就是把人体内的免疫T细胞分离出来，给T细胞装上“新雷达”——可以识别某肿瘤特异性抗原的嵌合抗体，就获得了CAR-T细胞。这些经过改造的CAR-T细胞将被输回患者体内，可以识别并杀死肿瘤细胞。
目前，CAR-T细胞免疫疗法在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的抗肿瘤效应。2014年10月美国公布的一份数据显示，经过CAR-T治疗，30名复发难治的白血病中有27名得到完全缓解，完全缓解率达到 90%，这是肿瘤领域革命性的进展。因为在此前复发难治白血病患者3个月的死亡率为50%，3年的死亡率基本为100%，而CAR-T技术却使过去无药可救的病人90%得到缓解。
此外，根据报道，经过基因修饰的CAR-T细胞有望在体内长期抵抗HIV。来自美国的研究人员对造血干细胞进行基因改造，让它们携带着CAR编码基因，从而产生能够检测和破坏被HIV感染的细胞的T细胞。这些接受基因改造的细胞不仅破坏被HIV感染的细胞，而且它们可持续存在两年多的时间，这意味着有潜力对导致艾滋病的HIV病毒产生长期的免疫力。
CAR-T 最新研发方向：新靶点、实体瘤、通用型目前阶段研究最为成熟的仍为CD19靶点（诺华和Kite的上市产品均是针对该靶点），作用范围更多的还是局限于急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等部分血液性肿瘤。更多的机构开始研发越来越多的新型靶点的CAR结构并开始应用于临床治疗。血液瘤中，靶点主要还是以 CD19 为主，目前也有研究涉及BCMA、CD20、CD22、CD123、CD133、CD138、LeY、NKG2DL、ROR1等。实体瘤中也逐渐探索一些新靶点，如癌胚抗原CEA（乳腺癌、肝癌、结直肠癌等多种癌症）、Methothelin（胰腺癌、间皮瘤等），PMSA（乳腺癌）、cMET（乳腺癌）、Glypican-3（肝癌）、ErB2（胶质母细胞瘤、头颈部鳞癌、乳腺癌）等。随着更多靶点被开发，CAR-T的治疗范围和应用领域将进一步拓广。
免疫治疗在血液瘤十分有优势，但在实体瘤领域疗效却不高，因为一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，其微环境就像是一个小的生态环境，具有低氧、低PH以及高压的特点。生物屏障和抑制性环境使得免疫细胞数量较少，有限的T细胞群短暂激活未能抑制肿瘤生长。要消除机体内形成的肿瘤，就要破坏肿瘤微环境，使人体的免疫系统重新发挥作用。
由于CAR-T细胞在设计、制备、治疗过程中呈现个人定制化不能实现量产，目前治疗价格十分昂贵。诺华和凯特公司已经获批上市的CAR-T疗法新药Kymriah和Yescarta，分别定价为47.5万美元和37.3万美元。
其昂贵定价的背后是高昂的研发成本以及CAR-T产品针对个体患者特异性制造的成本。而异体通用型的CAR-T则可能降低成本。基因编辑可以协助制作通用型CAR-T。UCAR-T细胞疗法使该产品的适用性得以扩展到群体范围。如果能顺利实现工业化大规模生产，则可以极大程度的降低以往CAR-T疗法生产过程中的时间成本和经济成本。
抗癌药市场规模不断扩大，CAR-T为药企必争之地据 MarketsandMarkets 预测，全球肿瘤免疫治疗市场规模将从 2016 年的 619 亿美元增长到 2021 年的 1194 亿美元，年复合增长率达 14%。在国内，抗肿瘤药从2008年的290亿元增长至2017年的1268亿元，年均复合增长率约为17.8%，预计2018年市场规模可达到1447亿元，未来的市场发展空间依然很大。被誉为癌症终极治疗手段的免疫治疗将为药企的必争之地。
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数据来源：公开资料 国元证券研究中心目前CAR-T疗法主要应用的两类适应症为儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL，成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤），根据《2017年中国癌症统计》，中国因白血病每年死亡人数为4人/10万人，淋巴瘤死亡人数为3.4人/10万人，以14亿人口计算，白血病每年死亡人数为5.6万人，淋巴瘤4.76万人。其中，急性淋巴细胞白血病（ALL）约占白血病病例的25%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）占淋巴瘤比例约为90%，对应死亡人数为1.4万人、4.3万人，合计5.7万人。每年患病者人数庞大，有效的疗法不仅可以挽救或延长很多患者的生命，与此同时也能带来十分可观的商业价值。
国际巨头寡头竞争虽然研究CAR-T的公司有很多，但真正将CAR-T产品化的，主要是瑞士的诺华（Novartis）、美国的凯特（Kite Pharma）和巨诺（Juno Therapeutics）等几家国际巨头药企。
诺华：推出全球首个上市的CAR-T产品Kymriah（CTL-019）诺华成立于1996年，是一家总部位于瑞士的国际性制药及生物技术公司，主营各种专利药、非专利药、消费者保健、眼睛护理及动物保健等领域。2012 年，诺华与宾夕法尼亚大学合作，斥资2000万美元建立实验室开始了 CAR-T 的研发。诺华目前在 CAR-T 治疗领域主打产品为Kymriah，在急性难治复发B淋巴细胞白血病患者的治疗中具备良好的安全性和有效性。近期美国将CAR-T纳入医保。此外，Kymriah最近宣布进入欧洲市场。诺化在CAR-T的路上高歌猛进。
KiteKite Pharma（已被Gilead收购）：推出全球第二例CAR-T产品Yescarta（KTE-C19）
Kite制药成立于2009年，总部位于美国加州，是一家致力于新型肿瘤免疫治疗的生物制药公司。Kite制药是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的药物公司，与美国国家癌症研究所（NCI）和NIH都建立了广泛的合作关系。Kite 公司具有丰富的CAR-T产品研发管线。同时Kite Pharma全球开发进程也不断突破：与日本第一三共合作，转让了KTE-C19的日本市场权利；2017年初宣布与复星医药进行合作，成立合资公司-复星凯特生物，正式开始CAR-T细胞治疗的中国本土化进程。2017年8月28日Gilead宣布以高达119亿美元将Kite收购，Kite成为了Gilead的子公司。
JUNO（已被Celgene收购）：深度布局免疫细胞治疗领域JUNO成立于2013年，是由弗雷德哈金森癌症中心、斯隆-凯特琳癌症中心以及西雅图儿童研究机构合作成立的生物制药企业，总部位于美国华盛顿州西雅图。
JUNO自成立之初就受到了资本市场的追捧，被视为是肿瘤免疫细胞疗法的领跑者。但在2016年，Juno的CAR-T候选明星产品JCAR015临床试验中的一连串死亡事件严重阻碍了CAR-T产品推向市场的日程。但 Juno其他产品进展也较快，还有针对新靶点WT-1的产品已经开展I/II期临床试验。另外，JUNO积极开发升级版的CAR-T疗法。相信有丰厚底蕴的JUNO有实力和其他头部公司竞争行业龙头地位。
Cellectis（CLLS：NASDAQ）：独具特色，着手异体通用型CAR-T细胞开发Cellectis成立于1999年，总部位于法国巴黎，是近年来具有赶超CAR-T领域三巨头的技术转型公司。Cellectis是CAR-T治疗领域的变革者，公司是是异体CAR-T技术标杆企业，其特有的疗法是“通用型嵌合抗原受体T细胞疗法”（UCAR-T）。这种来源于单个供体的工程化通用型T细胞具备着同种异体、冷冻状态、“现成”等优势，可应用于多个患者，成为CAR-T 治疗的一个新方向。2017年11月6日，FDA允许其在研产品异体CAR-T细胞疗法（UCART123）的临床试验继续进行。UCART123目前正在积极开展治疗急性骨髓性白血病（AML）及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的临床试验。
国内公司多借助强强联合实现快速发展在国内市场，目前细胞免疫治疗相关公司数量已经不少。许多公司纷纷跨界进入该领域，同时医药巨头也积极与国内外研究机构合作，开展细胞免疫治疗技术研发，不少已经处于临床试验或试验前的研究阶段。国内免疫细胞治疗虽然一波三折，但基于对免疫细胞疗法前景的高度认同，各个公司布局产业的热情有增无减。
药明巨诺（药明康德）：引入领先CAR-T产品药明巨诺是药明康德与JUNO合资成立的细胞疗法公司。
2016年，药明康德与Juno在中国建立上海药明巨诺生物科技有限公司(JW Biotechnology Co. Ltd)。结合JＵＮＯ在嵌合抗原受体技术(CAR-T)和T细胞受体(TCR)技术，以及药明康德的研发生产平台及本地市场经验，为血液肿瘤和实体肿瘤病人开发创新的细胞免疫疗法。2018年3月，药明巨诺宣布宣布完成9000万美元A轮融资，其领先CAR-T产品JWCAR029（针对CD-19靶点治疗复发难治淋巴瘤和白血病）已在国家食品药品监督管理总局（CFDA）成功申报IND，并进入临床试验阶段。目前，药明巨诺已建立一个符合国际标准和质量体系的临床GMP生产设施，并组建了一支在生物医药领域富有经验的领军团队。
复星凯特（复星医药）：引入成熟CAR-T产品，本土化落地事半功倍2017年4月，复星医药和Kite Pharma在中国上海设立的合作企业，复星凯特生物科技有限公司，注册资本为4000万美元，致力于自主开发或转移世界先进的细胞治疗技术，复星凯特建成了2000平方米的符合GMP标准，并且按照Kite设计标准要求的先进细胞生产工艺流程的制备基地，为临床注册试验提供CAR-T细胞制剂。
合资公司将获得 KET-C19 的中国商业化权利及后续两个产品（KITE-439、KITE-718）授权许可的优先选择权。同时，复星凯特也正在建立自主创新研发团队，开发新型免疫细胞治疗产品，丰富产品线，开拓更多适应症领域。
西比曼（CBMG：NASDAQ）：收购301医院CAR-T技术西比曼生物科技有限公司（Cellular Bio medicine Group）成立于2009年，于2014年正式在美国纳斯达克挂牌上市。成为唯一在美国纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司。西比曼在中国具备达到美国FDA标准及中国国家标准的GMP生产设施，分布在上海、北京、无锡三地，总面积超过3000平方米，具备12条独立生产线。西比曼的CAR-T临床研究长期与解放军总医院（301医院）合作，2015年2月9日，西比曼以1200万人民币收购了301医院的CAR-T细胞疗法，这项收购包括CD19、CD20、CD30、以及人表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的免疫细胞治疗技术，已有的临床I/II期结果、相关专利的所有权、以及生产技术，并保留后续产品的优先收购权。值得一提的是，其针对实体瘤EGFR靶点的CAR-T疗法CBM-EGFR.1的一期临床数据，在多种类型实体瘤上取得了应答，研发进度处于国际领先。近三年西比曼完成了三次融资，累计融资额近1亿美元。截止2018年9月6日，其市值为3.62亿美元。
南京传奇生物（金斯瑞）：布局新靶点CAR-T产品首获CDE受理南京传奇成立于2014年，是南京金斯瑞生物科技有限公司的全资附属公司，专注于研究和发展CAR-T免疫治疗，在多发性骨髓瘤的治疗上展现了非常优异的成绩。2017年12月11日，传奇生物提交CAR-T疗法中国临床申请，获得CDE正式承办受理，这是国内首个获得受理的CAR-T产品。同月18日，药品评审中心CDE公布第二十五批优先审评审批名单，南京传奇生物的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂获准进入优先审评审批通道，加快产品审评速度。12月22日，强生旗下制药公司Janssen Biotech, Inc. 宣布与南京传奇生物签订合作协议，传奇生物将授予其关于LCAR-B38M的全球研发、生产和销售许可，与其专家团队共同研发并商业化LCAR-B38M。Janssen Biotech将一次性注入3.5亿美元用以支持研发，后续还将根据产品研发、生产、销售进度追加投资。
博生吉安科（安科生物）：研发储备丰富博生吉作为先行的国内免疫细胞疗法开发公司，主要业务为开发以CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK为核心的细胞治疗技术和抗体靶向药物。2015年6月，安科生物出资2,000万元与博生吉成立合资公司博生吉安科，专注于CAR-T细胞治疗技术研究及其商业化。公司研发储备丰富，目前除了CD19靶点，另外还有3个靶点处于临床试验阶段。以CD7为靶点的CAR-NK，适应症为复发难治急性淋巴性白血病，具有重要的临床意义，目前处于临床试验阶段，预计2019年申报IND。公司在实体肿瘤（肺癌、胰腺癌）也有布局，靶点为MUC1，是国际首例获得疗效的临床试验，预计2019年IND。
科济生物（佐力药业）：重点布局实体瘤科济生物成立于2014年10月，2016年佐力药业全资孙公司左力创新医疗增资科济生物，持有其7.85%股权。
科济生物主要进行对CAR-T细胞免疫治疗的研究，公司目前拥有大量在研项目，且大部分已处于临床一期阶段，其中包括全球首个针对GPC3靶点治疗肝细胞癌的CAR-T临床试验、针对EGFR/EGFRvIII双靶点治疗胶母细胞瘤的CAR-T的临床试验，针对Claudin18.2靶点治疗胃癌、胰腺癌的CAR-T的临床试验。此外公司还开展了人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究，以及全人BMCA CAR-T治疗多发性骨髓瘤的临床研究。科济生物分别在2014年、2016年及2018年进行融资，累计融资金额约7000万美元。公司在肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等癌症的细胞治疗上都有很好的产品储备。同时，科济生物还拥有原创的新型安全开关、增效型CAR-T等，下一代CAR-T技术。
目前CAR-T疗法正处于新兴阶段，中外研究进展并没有实质性的差距，是中国药企最有可能与全球巨头同台竞技的生物科技领域。未来随着新靶点的发现和技术的不断进步，CAR-T治疗领域有望从血液相关肿瘤疾病发展到治疗实体瘤，从自体疗法到通用（异体）治疗，临床使用上也有望获得更多的应用，市场空间有望进一步扩大。
参考文献医疗保健—免疫细胞疗法将迎来新一轮爆发 国元证券CAR-T开启中国创新药大幕生物科技热点技术系列之二---细胞免疫疗法 国信证券行业深度：CAR-T道阻且长，行则将至 格隆汇中国细胞免疫疗法投资交易之“最”医药魔方数据
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