2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）引发诸多争议，上一篇诺贝尔奖解读已有一定介绍，这里对整个事件进行进一步剖析。
首先看，两位科学家获奖理由，“通过抑制免疫负调节因子而实现癌症治疗”，英文原文“for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”。这句话很简短，也很清晰，没任何歧义，三个关键词，“免疫负调控”、“抑制”和“癌症治疗”。
故事需从CTLA-4分子说起。
1987年，法国免疫学家戈尔施泰因（Pierre Golstein）等首先找到CTLA-4，推测其具有免疫激活功能，没错，他们认为CTLA-4是一种免疫正调控，为什么？当时主流思路就是如此。1992年，美国免疫学家林斯利（Peter Linsley）等进一步用实验证实，戈尔施泰因说得对。如果说，戈尔施泰因自己挖坑的话，林斯利把这个坑挖的更大。假设这个思路正确，那么CTLA-4会怎么应用于癌症治疗呢？“强上加强”策略，就是通过强化CTLA-4活性使免疫细胞活性更强来杀死癌细胞，结果会如何，自己想。因此，他们的发现与今天颁奖主题负相关。
此时，两位著名科学家登场亮相，布卢斯通（Jeffrey Bluestone）和艾利森，他们于1994年用实验纠正以前的错误结论，证明CTLA-4是一种负调控因子，主要发挥抑制免疫细胞活性。从那时起，CTLA-4研究开始走向正途。然而，遗憾的是布卢斯通等众多免疫学家关于CTLA-4应用时却走向另一条路，自身免疫性疾病治疗。大家知道，自身免疫疾病与免疫活性过强有关，所以抑制免疫活性被认为是一种重要策略，而CTLA-4正好发挥抑制作用，多完美思路，好了，又一大拨免疫学家跳坑里了。此时，第一个关键词“免疫负调控”出现，另外两个没有。
只有艾利森脑洞大开，想到“负负得正”策略，既然CTLA-4抑制了免疫细胞活性，那么进一步抑制CTLA-4活性实际上等同于激活免疫细胞，而激活的免疫细胞就可杀死癌细胞，最终实现癌症治疗目的。这个策略是否行得通呢？需用事实说话。艾利森说干就干，立即召集学生们启动这一计划，结果和预期基本相符，小鼠模型显示，抑制CTLA-4活性可杀死癌细胞。1996年，文章在杂志《Science》上发表，题目叫“Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade”。看题目就知道，完美契合今年诺贝尔奖主题，“CTLA-4”就是那个负调控因素；“blockade”，中文意思阻断，也就是“抑制”；“antitumor”，抗肿瘤。“太完美了”。因此说，今年诺贝尔生理学或医学奖主要就是授予这篇论文，而艾利森是这篇论文通讯作者，也就是主要贡献人。
这篇论文价值在于改变了当时免疫治疗策略。当时主流观点是寻找免疫激活因子，然后进一步激活（强上加强）应用于癌症治疗，效果不甚理想；而这篇文章则反其道而行之，效果反而更好。
尽管艾利森在小鼠方面取得重大突破，但这仅仅是起步。为何这样说呢？提到癌症治疗，每年文章不计其数，可说汗牛充栋，报刊杂志也充斥着重大突破，几乎天天爆出癌症有望“被攻克”的新闻，当然这些新闻过段时间就销声匿迹，新的“突破”又来，称得上“只见新人笑，不见旧人哭”，最终癌症治疗如何呢？基本上原地踏步，几无进展。所以，艾利森接下来需要用临床实验来证明疗效，毕竟他的发明不是为小鼠治疗癌症。
艾利森随后遇到巨大挫折，大公司根本不愿采用他的建议，最后一家小公司美达莱(Medarex)慧眼识珠，启动抑制CTLA-4治疗癌症临床试验，最终于2011年，CTLA-4单克隆抗体被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗。客观上讲，CTLA-4单抗临床效果并不十分理想，对大多数肿瘤基本没效果。因此，如果这个领域仅仅CTLA-4这一种分子可用的话，最终也就和其他癌症“重大突破”一样，慢慢被人淡忘，幸运的是另一位诺贝尔奖获得者本庶佑助了一臂之力。
早在艾利森1996年重大突破之前，本庶佑就开始寻找免疫抑制分子，并于1992年首次发现PD-1，中文全名“程序性细胞死亡蛋白1”，从名字就可对它功能略知一二，PD-1是让免疫细胞死亡的，自然就是抑制作用。从而这个角度出发，PD-1是第一种免疫抑制分子（尽管比CTLA-4发现晚，但抑制作用确定的早）。因此，本庶佑从一开始就找对了方向，当然PD-1的抑制作用最初只是推测，直到1998年才用实验完美证实。当CTLA-4在癌症治疗中崭露头角之时，其他类似分子自然也进入视野，PD-1首当其冲，成为第二个被选做“通过抑制免疫负调节因子而实现癌症治疗”策略的分子。事实证明，这次选择更为成功，PD-1单抗临床效果远远优于CTLA-4单抗，并于2014年开始先后被FDA批准应用于多种肿瘤治疗，真正使该领域迅猛发展。自然，除了CTLA-4和PD-1外，又陆续发现一系列免疫抑制分子，也被应用于临床实验，部分证明具有重要的治疗效果，个别甚至优于CTLA-4和PD-1，但问题在于原创性大大降低。
综合上面分析，我们可以得出，艾莉森首先提出了理念，并以CTLA-4为例证实这一设想的可行性；本庶佑发现第一种免疫抑制分子PD-1，并在随后应用中显示出更好的临床应用价值，两位分享合情合理。
如果还是不清楚，我们下面做个简单类比——吃螃蟹。
艾莉森是第一个吃螃蟹的人，通过实践告诉你螃蟹能吃；本庶佑是第一个发现螃蟹的人，并且他发现的这个螃蟹比艾莉森第一次吃的螃蟹更好，自然成为更广泛食材。具体接下来螃蟹制作流程，做出各式各样的螃蟹食谱，或者找到比本庶佑当初发现的螃蟹还好吃的素材，这些都已经没当初那么重要了。在吃螃蟹历史上，艾莉森是奠基人，本庶佑是关键人，自然值得分享诺贝尔奖。至于你做螃蟹手艺好而获得顾客赞誉、生意红火，因此挣了大量钱财，并享誉螃蟹烹饪界，但这都不是原创性贡献了。固然可以说，没有后续这些厨师的努力和推广，螃蟹界不可能这么红火，但你别忘了，没有首次吃螃蟹（1996年尝试），没有第一只好螃蟹（1992年PD-1发现），大家根本不会想着去做螃蟹，该领域的大多数人最高成就也就是小龙虾厨师而已（假定传统理念认为龙虾更好吃）。
话再说回来，具体到诺贝尔奖，以前许多实例证明了理念的重要性，这里只举两例。屠呦呦先生证实青蒿素可治疗疟疾，但青蒿素工业化与屠呦呦无关，没有青蒿素工业化也就不可能大规模推广和应用，也就无法治疗那么多疟疾病人。然而，青蒿素荣誉只给屠呦呦，而没有生产者啥事。再比如，高锟先生于60年代首次提出光纤概念，然而90年代高琨也没有直接参与光纤生产和产业化，但最终诺贝尔奖只给高琨，光纤生产贡献者也没分享，其实后者贡献也十分巨大，没有高质量光纤，高琨的发现只能束之高阁更多年。所以，诺贝尔奖只颁发给提出理念或首次发现的人，而发扬光大的人则大部分无法分享这一荣誉。
为什么，这就是诺贝尔奖的颁奖规则。因此，如果今年颁发诺贝尔生理学与医学奖给“通过抑制免疫负调节因子而实现癌症治疗”这个主题，一人独享，艾莉森唯一人选（艾莉森已几乎囊括所有医学大奖）；两人分享，艾利森和本庶佑最佳组合；三人分享？对不起没有合适组合。这就是笔者一次比较看好艾利森、或艾利森和本庶佑的原因所在。
最后关于诺贝尔奖再谈三点。
关于公平性。诺贝尔科学奖是目前所有科学奖中最公平的，这也就是它保持世界第一大奖原因所在。
关于严格性。一次颁给不超过三人确实显得苛刻，不近人情，然而这是原则，也恰恰这条原则使诺贝尔奖经久不衰的原因之一。大家试想，诺贝尔奖1次颁发给100多人，十几年下来上千人，这还有什么吸引力。NBA总决赛只有一个FMVP（库里每年很受伤），足球界每年只有一个世界足球先生，多了权威性就受影响了。而且诺贝尔奖就是一个奖项，获得固然开心，未获也应泰然处之，毕竟科学目的不是为了获奖。
关于替代性。有人认为诺贝尔奖已不适合时代步伐，会被历史淘汰云云，我也不知道谁给他们的勇气，不会是梁静茹吧？
当前已是奖项满天飞的时代，诺贝尔奖的奖金数额目前也非最高，但仍当仁不让占有世界科学第一大奖宝座是有他原因所在，那就是上百年的积累和沉淀。
大家一直诟病诺贝尔奖理由之一是没有设立数学奖，由于诺贝尔已去世，历史无法更改。瑞典已为此进行了弥补，设立克拉福德奖（The Crafoord Prize），包含数学，并且评奖方方面面与诺贝尔奖毫无差别，结果如何呢？克拉福德奖知名度甚低。所以说不是没有“诺贝尔”级别数学奖，而是大家非得强求把数学奖冠名诺贝尔才行，问题是怎能随便修改别人遗嘱呢？
其他奖项如何呢？实际上存在感也不一般，像新设立的科学突破奖，奖金又高，又不限制人数，大家应该满意才对啊。问题是2014年癌症免疫治疗也仅授予艾利森一人，此时网上也没人说科学突破奖不公。此外，拉斯克临床医学奖，沃尔夫医学奖等也都只授予了艾利森一人，也没人质疑这些奖项的不公，怎么独到诺贝尔奖，质疑声鹊起呢？唯一解释就是诺贝尔奖知名度高，可以刷刷存在感的缘故吧。
评论 (0)