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当基因编辑遇到HIV:冥冥之中自有天数?

近日,一则为胎儿使用基因编辑技术以预防艾滋病的新闻刊出,立即引爆全球,孰是孰非已有太多讨论,这里不做赘述。只是觉得基因编辑与HIV两个热词相连,颇有点吊诡味道。

这要从科学史谈起。上世纪80年代初,一种奇特传染病——获得性免疫缺陷综合征(俗称“艾滋病(AIDS)”)“莫名其妙”出现了,各国科学家争前恐后加入研究队伍,以期望理解这种疾病发生原因并找到治疗良策。法国的蒙塔尼(Luc Antoine Montagnier)团队率先取得突破,他们从患者体内分离到一种新型病毒,就是今天常说的HIV;当时怀疑这种病毒与艾滋病发生有关,为进一步确认,他们将样品寄给病毒界大牛——美国的高卢(Robert Charles Gallo);高卢不负所托,用实验进一步证实HIV确实是艾滋病发生的罪魁祸首。这次合作可说非常成功,艾滋病病原体的分离和鉴定无疑为随后疾病诊断、治疗和预防等提供重要策略。事情如果到此结束,这将是一件皆大欢喜的事情,不出意外,蒙塔尼和高卢将毫无争议的分享诺贝尔奖(二人分享了美国拉斯克临床医学奖),然而,意想不到事情出现了。

高卢率先申请了HIV检测试剂盒的专利,这一行动立刻惹恼蒙塔尼团队,从而进入旷日持久的专利之争,一度引起美法两国总统介入,高卢小组不久还卷入造假丑闻。这也算得上科学史上一次重大事件。这场争端带来了一个难以消除的后遗症,两个团队多年间不相往来,虽然后来二人拥抱一笑泯恩仇,但2008年诺贝尔生理学或医学奖的颁发再度引发争论,蒙塔尼和助手共同分享了1/2(另外1/2由德国豪森独得,他发现HPV是宫颈癌发生的罪魁祸首),却没高卢的份,这一决定立刻引发美国一百多位诺贝尔奖获得者的集体抗议,即使如此也无法更改这一决定。因此,高卢也成功加入“错失诺贝尔奖的伟大科学家”行列。

尽管HIV的发现颁发了诺贝尔奖,但却有点“烂尾工程”的味道,因为它并没有像HPV感染造成宫颈癌这一重大发现促使了疫苗诞生从而为众多女性带来巨大福音一样产生巨大“效益”,目前仍没有有效的HIV疫苗可用,随着发生形势的日趋严峻,预防压力非常巨大(由于艾滋病由病毒感染,治疗措施有限)。所以才有今天使用基因编辑策略来预防艾滋病发生的事件(假如有HPV类似疫苗可用的话,可能也就没有今天的故事了)。

所谓基因编辑,就是为DNA做“手术”,也就是根据实际需要对特定DNA进行增加、删减、替换等操作的一类技术,先后出现多种方法,尤以目前的CRISPR-Cas9技术最受关注。CRISPR-Cas9原本是细菌等用来预防噬菌体感染的一个先天性免疫系统,其基本机制是可针对性把外源噬菌体DNA破坏。2012年,美法(你没有看错,又是美法合作)两位科学家杜德娜(Jennifer Doudna) 和卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)将该策略进行适当修改后,在体外证明可应用于基因编辑(同时还有其他小组得到类似结论),不久另一位美国科学家张峰(Feng Zhang)等进一步表明这套系统可在细胞内正常工作,标志着一个全新的基因编辑技术冉冉升起,立刻引起全世界的关注,并纷纷加入研究行列。大家几乎同时都意识到这一技术的巨大商机,专利申请那是必需要趁早,故事再次发生了。张峰首先获批了CRISPR-Cas9专利,而杜德娜的专利则由于种种原因被延迟,一场“战争”自然无法避免,不过和HIV之争不同的是,这次改成了“美国内战”。关于专利之争孰是孰非,这里不做赘述,只是想说巨大经济利益背后自然会引发许多人“铤而走险”,以期从中分杯羹,因此后续的事情发展也就非常容易理解,先有著名的NgAgo事件,后有今天的艾滋病免疫宝宝之争议,真的是“你方唱罢我登场”,为年终岁末提供了一点谈资。这里只想谈两个方面。

首先,谈谈大量资本进入科学界对科学研究的影响。现在的科学模式已“今非昔比”。遥想上世纪50-70年代,索尔克放弃为脊髓灰质炎疫苗申请专利;耶洛夫人放弃为放射免疫申请专利;布隆伯格放弃为乙肝申请专利等等。而今天,众多高级知识分子为了专利争得面红耳赤,不可开交,虽然可以理解,但对社会的负面影响也将凸显。科学家曾经为名争过,著名的像牛顿和莱布尼茨等,但这基本上限于学术圈;今天则为利而争,不可避免会有各种利益相关团体涉入,尤其是资,后果就难以判断。所以今天的科学家角色发生了重大转换,从单纯科研人员转变为科学家-商人双肩挑。如果当初出现问题影响名声还有所忌惮的话,那么今天科研人员看到只影响名声,却能带来巨大效益,那么这个赌注还是值得一下,毕竟金钱诱惑力太大。体细胞核移植克隆和韩国事件、iPS与日本事件以及基因编辑与我国事件,一个都没少,说明了什么不言而喻。

其次,谈谈基因编辑(重点说CRISPR-Cas9)安全性问题。CRISPR-Cas9是一个细菌系统,将其进行改造后转入宿主细胞,可对感兴趣基因进行“精准”操作。大家都知道CRISPR-Cas9的一个缺陷是脱靶效应,也就是可影响到不相关基因,比方说你想治疗一种遗传病,最终目标实现了(假定),但同时引发基因异常而诱发肿瘤或其他严重疾病(难以精准预判)。其实,还有更重要问题待解决。

人是地球上最聪明物种,因为有创造力,我们发明了汽车、冰箱等(其他物种都没这种能力);人又是地球上最可怕物种,因为创造力同时还伴有破坏力,如杀伤性武器等。但是,人的智能是否无限,是否可完全掌控自然界呢?答案不言而喻。就是生命科学迅猛发展的今天,仍然无法采用“从头合成”的策略制造出一个细胞出来,大部分情况下对DNA的认识比较多,但也有许多问题尚未参透,因此单纯对有限基因进行操作是否能达到目的也是一个未知数。因此,匆忙制造出转基因人(基因编辑就是转进去一个负责DNA编辑的基因)出来,后果如何真的无法判断。因为这和转基因动植物完全不同,它们可随便选择,不符合预期的个体可去除,只保留“好”的,这是源于进化本质就是大范围淘汰“不适”个体的过程。这一退出机制能应用于到人吗?

再次回到主题。大家还在讨论CCR5去除后能否真的对艾滋病免疫,这不是问题关键,因为如果CCR5去除真的能够实现目的,那么这个操作就被允许吗?问题关键在于对胚胎哪些操作是允许的,哪些操作是禁止的,这个问题必须要明确。因为真的有天基因编辑技术安全性被证明,那么你想禁止非治疗目的(如增加身高,增加智商等等)的基因编辑也非常困难(就像大家都知道服用兴奋剂不好,但为了提高成绩还要用一样)。但这里面有个前提,基因编辑带来的所有潜在风险都必须解决的情况下才可开始实施。

总结两句话,涉及胚胎研究,红线究竟是什么?(这个问题的答案要明确,不能存在灰色地带,不能以任何理由随便突破);第二,基因编辑(甚或其他生命技术)的安全性究竟如何,这个要全面、客观的评价。因为如果真的有益于临床,任何人都很难阻挡它的临床应用。由于牵涉利益面太广,因此必须避免刻意隐瞒等事件的发生。最后,谈一下对基因编辑的看法。它们在解决一些生命科学问题方面确实发挥巨大作用,但应用于人体效果如何个人持保留态度,感觉可能会像iPS一样,最终有折戟沉沙的可能。但愿我的直觉是错的。

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