几年前，麻省理工学院(MIT)大脑与认知科学系教授蔡立慧等神经科学家们发现，只要让患有阿尔茨海默症的小鼠暴露在特定频率的灯光下，就能显著减少这种疾病常见的淀粉样斑块。最近，这名华人科学家带领的团队的一项新发现有助于解释该现象，在细胞水平上验证了这种疗法的效果。
该成果于5月7日在线发表在《神经元》(Neuron)杂志。研究人员认为，这种疗法不仅有益于神经元，还帮助一种负责清除大脑碎片行使“免疫吞噬”功能的小胶质细胞。总的来说，这种疗法可以减少炎症、增强突触功能、防止细胞死亡。
研究人员还发现，闪烁的光刺激增强了小鼠的认知功能，在空间记忆测试中，小鼠的表现要比未经干预的小鼠好得多。这种疗法还对老年健康小鼠的空间记忆产生了有益的影响。
蔡立慧是对阿尔茨海默症领域的科学研究有接触贡献的华人学者，凭借在该领域的诸多工作，其于2011年当选为美国国家医学院院士，美国国家医学院是美国国家学院(United States National Academies)四大机构之一。
麻省理工学院(MIT)大脑与认知科学系教授蔡立慧 MIT官网 图
有益的脑电波
阿尔茨海默症，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯•阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现并以他的名字命名了这种疾病。至今100多年过去，人类尚没有找到解开这道难题的钥匙。
目前对于该病的致病机理众说纷纭，主流假说主要集中在β淀粉样蛋白堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化。然而，截至目前，国际各大药企基于这些假说的药物研发纷纷折戟。
蔡立慧带领团队另辟蹊径的这种方法，被认为可能打开阿尔茨海默症治疗的新格局。
蔡立慧的思路在于，此前的研究发现，阿尔茨海默病患者往往伴随着γ波振荡受损症状，这也被认为是该疾病的结果之一，蔡立慧团队正是反以此结果为切入点。
脑波，是指人脑内的神经元细胞之间传递信息时产生的生物电信号。人类的大脑在不同行为及状态下可以产生多种脑波，常用的为β波、α波、θ波、δ波和γ波等。其中γ波的频率为典型为40赫兹，γ波被认为有助于正常的大脑功能，如注意力和记忆力。
2016年12月，蔡立慧等人最初对闪烁光的影响进行的研究表明，以40赫兹的频率进行的视觉刺激会在视觉皮层中产生γ波，减少大脑中的β淀粉样蛋白。
2019年3月，团队进一步发现，将闪烁的光和声音刺激(40赫兹)结合起来，可以进一步减少斑块，并产生显著的影响，延伸到与学习和记忆相关的海马和部分前额皮质。研究人员还发现，这种非侵入性的光和声诱导的γ波对认知都有好处。
在研究团队的这项最新研究中，研究人员想要更深入地研究这些有益影响是如何产生的。他们重点研究了两种不同的小鼠，均通过基因工程导致小鼠患有阿尔茨海默症。
其中一种被称为Tau P301S，Tau蛋白产生突变，这种蛋白会形成神经原纤维缠结。这也是阿尔茨海默症患者脑部的明显特征之一。另一种被称为CK-p25，可以诱导产生一种叫做p25的蛋白质，导致严重的神经退行性变。
蔡立慧说，这两种模型显示的神经元损失都比他们在最初的光闪烁研究中使用的模型要严重得多。
研究人员发现，对小鼠进行视觉刺激，每天1小时，持续3到6周，对神经元退化有显著的影响。研究团队实施干预的时间点是在上述两种类型的阿尔茨海默症小鼠即将出现神经元退化之前。
结果显示，经过3周治疗的Tau P301S小鼠没有出现神经元变性，而未经治疗的Tau P301S小鼠失去了15%-20%的神经元。CK-p25小鼠的神经退行性变也得到了预防，它们则接受了6周的治疗。
“我研究p25蛋白已经超过20年了，我知道这是一种非常具有神经毒性的蛋白质。我们发现，p25转基因表达水平在治疗组和未治疗组小鼠中完全相同，但在治疗组小鼠中没有发生神经退行性变。”蔡立慧说，“我从来没看到过这种现象，这很令人震惊。”
研究人员还发现，在莫里斯水迷宫的空间记忆测试中，接受治疗的小鼠表现得更好。有趣的是，他们还发现，这种疗法改善了老年小鼠的表现，这些小鼠没有患阿尔茨海默症的倾向。
左：阿尔茨海默氏症小鼠大脑；右：接受了非侵入性视觉刺激治疗的小鼠，显示出神经退行性变要少得多。
基因变化
为了弄清楚在细胞水平上发生了什么，研究人员分析了治疗组和未治疗组小鼠的基因表达变化，包括神经元和小胶质细胞。
在未治疗小鼠的神经元中，研究人员发现与DNA修复、突触功能和细胞囊泡转运相关的基因表达下降，而囊泡转运对突触的正常功能至关重要。然而，经过治疗的小鼠比未治疗的小鼠表现出更高的基因表达。研究人员还发现，在接受治疗的小鼠身上，突触的数量更多，一致性也更强(测量大脑不同部分之间的脑电波同步程度)。
在对小胶质细胞的分析中，研究人员发现，未治疗小鼠的细胞表达了促进炎症的基因，但经过治疗小鼠的这些基因明显减少，与运动相关的基因增加。研究人员说，这表明在接受治疗的小鼠中，小胶质细胞可能在对抗炎症和清除可能导致淀粉样斑块和神经纤维缠结形成的分子方面做得更好。他们还发现容易形成缠结的Tau蛋白水平也较低。
蔡立慧说，研究人员目前正在研究的一个关键问题是γ波是如何触发所有这些保护措施的。
“很多人一直在问我，小胶质细胞是否是这种有益作用中最重要的细胞类型，但说实话，我们真的不知道。”蔡立慧说，“毕竟，γ波振荡是由神经元发起的，我仍然认为它们是主要的调控器。我认为这种振荡本身一定触发了一些细胞内的事件，就在神经元内部，而且它们在某种程度上受到了保护。”
研究人员还计划在症状较严重的小鼠身上测试这种疗法，看看神经退行性变开始后能否逆转。
值得一提的是，研究团队还开始了对人类患者进行光和声音刺激的I期临床试验。
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