糖是生物领域的三大生物大分子之一,与另外两种大分子核酸和蛋白质相比,糖类物质的结构更加复杂,研究起来更加困难,所以目前进展也是最缓慢的。根据中心法则,核酸是生命体的遗传信息的保存和传递者,以核酸为模板,生物体会合成蛋白质,蛋白质则负责调控生命体类的各种生理活动,包括糖的合成与代谢。由于核酸和蛋白质的单体结构相对比较简单,并且是模板合成,所以目前对这两类的物质的研究相对比较成熟,已经有一套可靠的技术和工艺用于其合成,结构和功能的鉴定。由此发展起来的蛋白质组学和基因工程在现代制药和生物医药行业发挥了巨大的作用。糖类作为主要的能量物质,虽然对其的吸收和代谢已经有了比较深入的研究,主要是三羧酸循环和无氧酵解,但是对其在信息传递和分子识别方面的研究则比较滞后。这主要是由于单糖结构比较复杂,含有多个活性差不多的羟基,这使得合成方面具有更大的挑战性,所以成熟的自动合成仪迟迟不能问世;在相同数量的单体存在下,可以构建出远远大于核酸和蛋白质的大分子的结构,这就意味这糖类可能存储更多的信息,但是由于糖类是非模板合成,这就使得其具有结构的不均一性,所以想要研究其构效关系则要困难的多,所以目前糖组学依然举步维艰。当然挑战就意味着机遇,所以糖科学目前来说依然是一个值得挖掘的领域。我想从以下几个方面来谈谈糖科学的进展和发展机遇:1)糖类的分析;2)糖生物学;3)糖化学。
由于生物体类糖的结构十分复杂,一方面糖类分子是以寡糖和多糖的形式存在的,另一方面糖还与其他的生物小分子和大分子结合,比如说大部分的蛋白质和核酸都是糖基化的,这些糖基化究竟起什么作用?要想搞清楚这些构效关系,首先就必须鉴定这些糖的结构。早期的糖结构的鉴定主要是先甲基化然后再降解成单糖进行鉴定,这一方法反应条件苛刻,对于简单的寡糖和寡糖缀合物比较有效,而对于复杂的多糖和糖基化的生物大分子是无能为力。目前通用的方法是使用高分辨的质谱,借鉴蛋白质组学的分析方法,结合糖基化酶和蛋白酶等在极微量的样品中就可以实现结构鉴定,目前这一技术正在飞速发展中。但是由于这一领域过度依赖于昂贵的仪器,并且样品的制备比较困难,数据量十分巨大,加上缺乏可商业化的价值,所以从业人员有限。可以预见,这一领域的发展需要等到蛋白质组学的分析技术充分发展成熟之后才可能迎来自己的发展机遇,在积累了足够的数据基础上,其潜在的商业价值就能够体现出来了。
糖类分子除了作为能量物质外,其另一个最主要的作用就是作为细胞间相互识别的信息载体。因为糖类分子结构多变,可以以较少的物质实现大量的信息存储,这对于理解生命过程具有十分重要的意义,相信在未来糖来作为探针分子将会发挥越来越重要的作用。但是糖类分子本身水溶性很强,在体内循环的时候很容易被肝脏代谢,这就使得糖类很难作为一种药物。并且糖类是一种免疫原物质,体类过多的过多的糖类物质也会导致免疫反应。所以从进化上讲,糖基修饰应该在细胞内部由高尔基体完成,然后在细胞内或运输到细胞表面进行信息传递和识别。因此,目前糖类的药物主要还是还是一些非典型的糖,比如碳苷糖,肌醇和相应的衍生物。不过将小分子和大分子药物进行糖基化修饰来改变其DMPK还是很有前景的一个方向,但是不知道是何种原因目前应用很少。我想一个可能的原因就是糖苷键在胃里面是不稳定的,而口服制剂是目前最流行的给药方式。另一个可能的原因就是糖化学的发展问题。
虽然经过一百多年的发展,糖化学领域积累了大量的经验,但是目前的核心问题依然没有很好的解决。糖化学领域的两个核心问题就是糖苷键的形成和立体化学的控制。对于糖苷键的形成,目前化学的方法已经可以做的很好,可以说几乎可以实现任何糖苷键的构建,但对于立体化学却无能为力,这主要是因为糖分子本身的底物效应太过强烈,使得常规的控制方法失效,缺乏普遍性,必须针对特殊的底物发展特定的策略。对于立体化学的控制,可能酶合成是更好的选择,但是酶对底物的适用性比较受限,并且底物的合成的成本也比较高。另外,由于糖底物的复杂性,目前自动化的合成仪迟迟无法实现推广,这也是的糖类物质的合成更依赖于人工的合成,使得合成效率比较低下。目前这一方向是一个发展的难点,也严重制约了其生物学的研究。个人觉得糖化学的出路依然在于糖基酶的进一步开发和自动合成仪的发展,这就需要更多的生物合成领域的专家的参与。
总之,糖科学领域依然是一个充满挑战和机遇的领域。目前全世界糖科学的的从业人员依然较少,并且大多集中在分析领域,对于其合成和生物功能研究相对比较落后,相互之间也缺乏交流合作。所以,希望更多的科研人员,尤其是生物化学家能参与到这一领域的研究中,加强交流和合作从更大层面上去促进这一学科的发展。
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