近日，在美国芝加哥举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会现场，布莱恩·沃尔平站在台上，公布了一款胰腺癌新药Ⅲ期临床试验的关键结果。他是美国丹娜·法伯癌症研究所黑尔家族胰腺癌研究中心和胃肠道癌症中心主任，也是这项试验的主要研究者之一。
“使用这款药的胰腺癌患者，中位总生存期为13.2个月，优于化疗组。”他的话音还未落，台下掌声就已响起。几秒后，欢呼声和口哨声随之响起。引发欢呼的这款口服新药——达拉西布由美国制药公司Revolution Medicines研发。该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》。
那天，周军也在会场。他是北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、北京清华长庚医院肝胆肿瘤科执行主任。对于这款新药，他的反应相对平静。
“它是一款好药，但这不意味着能治愈。”周军近日接受《中国新闻周刊》采访时谈道，这是胰腺癌领域里程碑式的研究。对一个长期缺少有效新药的癌种来说，这样的数据当然值得高兴；但如果把它讲成“神药”，甚至说成“攻克胰腺癌”，就离现实太远了。
“具有里程碑意义”
周军所说的“好药”，首先在于“让患者活得更久”。
胰腺癌被称为“癌王”，是最致命的癌症之一。国际癌症研究机构数据显示，2022年全球胰腺癌新发病例约51.10万例，死亡约46.74万例。国家癌症中心公布的数据显示，2022年中国新发胰腺癌约11.87万例，死亡约10.63万例。死亡人数几乎追平疾病新发人数。
这项大型随机全球多中心Ⅲ期临床试验，共纳入500名转移性胰腺导管腺癌患者，覆盖北美、欧洲等地6个国家的人群。胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，占胰腺癌所有病例的80％以上。入组患者都已接受过一线化疗，但病情仍在发展。
该研究采用开放标签设计，这意味着研究者和患者都知道治疗方案。受试者被随机分为两组：试验组248人接受达拉西布口服治疗，对照组252人接受标准化疗。
研究聚焦两个核心问题：患者总体能活多久，病情能在多长时间内不继续恶化，前者叫总生存期，后者叫无进展生存期。
结果很清晰。试验组与对照组的中位总生存期分别为13.2个月和6.7个月，中位无进展生存期分别为7.2个月和3.6个月。与化疗相比，达拉西布使患者死亡风险降低约60％。此外，肿瘤明显缩小的比例从化疗组的约11.2％提升到试验组的约31.6％，延缓疼痛加重等方面也有改善。
周军表示，胰腺癌此前也有其他上市药物，但要么适用人群窄，要么生存获益有限，并未真正改变大多数患者的治疗格局。“这项临床结果具有突破性。”中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会主任委员、北京协和医院基本外科教研室主任张太平告诉《中国新闻周刊》，对于已发生转移、既往治疗后仍在进展的胰腺癌患者，仅靠一种口服药就能将生存期延长约6个月，结果令人鼓舞。因此，这款药被视为近几十年来胰腺癌领域最重要的进展之一。
周军认为，达拉西布是胰腺癌治疗史上首个真正依靠单药治疗，给相对广泛的患者人群带来中位总生存期超过1年的靶向药，具有里程碑意义。作为二线疗法，叠加一线治疗后，一部分晚期患者的总生存时间可能超过16个月。
这并不意味着它足够完美。周军注意到，达拉西布可能是目前大鼠肉瘤病毒（RAS）抑制剂中不良反应相对较大的一款。研究中，该药物的主要不良反应包括皮疹、腹泻、口腔炎、恶心呕吐等。据《纽约时报》报道，一些参与临床试验的患者表示，包括手指尖皲裂在内的副作用非常严重。
撬动“不可成药”靶点
达拉西布之所以备受关注，与它是一款RAS抑制剂密切相关。RAS基因家族主要成员包括KRAS、NRAS和HRAS，它们所编码的蛋白质在细胞信号传导中起关键作用。
约95％的胰腺癌患者都携带KRAS突变基因。KRAS基因负责指导细胞制造一种KRAS蛋白。正常情况下，KRAS蛋白像个精准的开关：细胞需要分裂时短暂打开，传递信号后迅速关闭。但当KRAS基因突变，这个开关就可能卡在“开”的位置，不断向细胞下达生长指令。几十年来，科学家一直在琢磨：如果能把这一开关关掉，就能制住胰腺癌。
但想关掉它，却出奇地难。很多靶向药发挥作用，通常要在蛋白表面找到一个“抓手”。可以把这一过程想象成攀岩：攀岩者要在岩壁上找到裂缝或凸起，才能抓住、站稳，再继续发力。张太平形容，KRAS蛋白像一个表面光滑又油腻的圆球，几乎没有可以下手之处。正因如此，KRAS长期被称为“不可成药”靶点，这一领域甚至成了新药研发的“坟场”。
2021年和2022年，两款针对KRAS G12C突变亚型的抑制剂先后获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗转移性非小细胞肺癌。这证明KRAS并非铁板一块，可以被撬动。但KRAS G12C突变在胰腺癌中只占1％—2％，解决不了大多数患者的治疗问题。
达拉西布选择了另一条路。它不直接去抓那个光滑的球，而是借助细胞内一种蛋白，与活跃状态的RAS蛋白结合，临时造出一个“抓手”，让药物卡住异常开启的信号开关，阻断生长信号传导。这使它成为一款泛RAS抑制剂，不再只盯着某一个很窄的突变位点。张太平说：“这是研发思路上的一次重要变化。”
“不要神化这件事。”周军认为，RAS靶点从“不可成药”到能成药，本质上是医学技术发展的水到渠成。另一个绕不开的现实是耐药。靶向药能压住一条通路，但肿瘤细胞会进化，寻找新的逃逸路径。“很多时候，这类药物服用三五个月就耐药了。”周军说。
在周军看来，达拉西布的意义因此并不局限于单药疗效，更在于它为联合治疗提供了一个可依赖的基础。如果RAS通路被按住，再与其他药物联用，就有可能将控制时间拉长到六个月甚至更久。张太平提醒，随着使用时间延长和用药人群扩大，耐药问题难以避免。未来研究者需进一步弄清耐药发生在哪个环节，才能不断研发出新的KRAS抑制剂。
周军说，整个赛道迭代非常快，可能3至6个月就会出现新进展。新药研发会努力追求疗效更好、不良反应更低、耐药出现得更晚。在他看来，未来不排除会有更有效、更安全的新一代RAS抑制剂后来居上。
左图：人体胰腺癌示意图 图/视觉中国
右上图：胰腺癌细胞示意图 图/丹娜·法伯癌症研究所网站
右下图：显微图像显示胰腺癌细胞核呈蓝色，以球体形式生长并包裹在红色膜中。图/视觉中国
离中国患者有多远？
ASCO会场的欢呼声，很快传到了患者和家属那里。
社交平台上，不少人开始询问：国内什么时候能用？今年5月1日，FDA宣布已批准达拉西布“扩大使用范围”，允许更多患者使用该药物。据《华盛顿邮报》报道，这项扩大用药计划仅限于已接受过常规治疗的胰腺癌患者。FDA已将这款药列为最高优先级审批对象，最早可能年内获批。
周军理解患者急切用药的心情。但他提醒，达拉西布还未正式上市，其临床试验入组经过严格筛选，研究结果不能直接套用到所有真实世界的患者身上。患者想用这类药，要先做规范的基因检测，确认是否存在RAS突变；再由医生综合评估患者此前接受过哪些治疗，肿瘤大小和扩散程度如何等。他举例谈道，如果肿瘤侵犯或贴近血管，药物起效后肿瘤坏死，理论上可能引发大出血。
即使达拉西布未来在美国获批，中国患者短期内用上的难度仍然很大，最直接的障碍是费用。周军判断，新药商业化早期，企业倾向先在高价市场回收成本，而非过早进入需大幅降价的市场。按美国创新药定价水平，达拉西布使用6到8个月，花费可能超过100万元。
费用之外，适用人群也需要明确。该研究中，91.8％的受试者携带RAS G12突变，其中RAS G12D和G12V突变人群占比为78.8％。“这款药并非对所有类型胰腺癌患者都有疗效。”周军提醒，虽然研究设计上覆盖了胰腺癌全人群，但对于一些相对少见的RAS突变亚型，能否获得同样程度的获益，目前仍缺乏更详细的数据。
中国患者不必只等一款进口药。周军透露，国内已有数十种RAS抑制剂在同步研发，患者可能更快用上国产或中外合作研发的同类药物。在他看来，其中一些疗效可能接近达拉西布；另一些瞄准更精准的突变位点，未来在特定患者中的生存获益不排除超越达拉西布。国内已有KRAS G12D抑制剂药物进入Ⅲ期临床，若进展顺利，预计明年有望上市。
张太平也注意到国内药企快速跟进。他表示，达拉西布在众多竞争者中脱颖而出，取得了显著疗效，对胰腺癌未来的治疗格局影响较大。RAS抑制剂之外，免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤疫苗、细胞治疗等也在探索。张太平持乐观态度：“过去我们对胰腺癌比较悲观，未来胰腺癌的治疗手段更加丰富，治疗效果也将会明显提升。”
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