近日，中国海洋大学教授刘军团队联合山东大学教授李瑞娟团队，构建可按需释放抑癌蛋白的工程菌，同步激活PTEN、p53抑癌通路，在多种肿瘤模型中取得优异治疗效果，相关成果发表于《自然-通讯》。
抑癌蛋白丢失是肿瘤发生发展的根本原因之一，其中PTEN和p53是两种最常失活的肿瘤抑癌蛋白，二者相互正调控形成协同抑瘤网络。然而，直接恢复其功能面临蛋白生产不可持续、胞内递送效率低等重大挑战。
工程菌构建及介导肿瘤治疗示意图 中国海洋大学供图
研究团队以减毒鼠伤寒沙门氏菌VNP20009为底盘，打造一株能按需释放抑癌蛋白的工程菌。利用Red/ET重组技术，团队将受群体感应调控的裂解基因盒整合进细菌基因组，同时引入PTEN表达质粒，构建出工程菌株VPE-PTEN。这套“群体感应”回路如同一只自动开关，当细菌在肿瘤局部聚集到一定密度，便集体裂解、释放PTEN蛋白。密度随之回落，裂解停止，细菌重新生长。如此往复，形成"释放—回补—再释放"的负反馈循环，不用反复给药，就能持续对肿瘤输出抑癌蛋白。
此外，团队又通过碳二亚胺化学偶联法，最终打造出一款能够同时重启PTEN与p53抑癌功能的工程化细菌。在肿瘤细胞内部，工程化细菌可以使细胞重新夺回“自主调控生长”的控制权。在细胞外部，释放出的PTEN蛋白，再加上细菌本身可以唤醒免疫的特性，一起调动机体自身免疫力量，内外夹击，多途径遏制肿瘤发展。
体外实验证实，改造出的工程菌释放到胞外和胞内的PTEN蛋白比例较未改造菌株提高约5.2倍，不仅能有效诱导肿瘤细胞凋亡与自噬，还可一边压制肿瘤，一边唤醒免疫。体内实验中，该工程菌在B16F10黑色素瘤模型中实现94.9%的肿瘤抑制率。更值得关注的是，与抗PD-1抗体联用后，工程菌在4T1-luc模型中让小鼠在80天内实现100%存活，二者联手展现出强大的抗肿瘤效果。
该研究为基于工程化细菌的肿瘤治疗新策略提供了可借鉴的范式，也为相关方案的临床转化奠定了基础。
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