眼见情况在一天天恶化，伤口每日出血不止，周恩来非常着急。他认为九月二十日和十月二十四日两次手术的“战略目的不明确”，提出要下决心开刀，摘掉整个膀胱，彻底解决问题。对此，医疗组有口难言，只好按照中央定下的口径，劝他先要恢复体力，然后再说，否则他的身体禁不起大的手术。周很不满意这样的解释，认为越等只会越坏，身体这样一天天垮下去更不行。
为此，周恩来他坚持要找卫生部长刘湘屏谈下一步的治疗措施，甚至还在一时冲动之下，拔掉了他身上所有的插管，说是要“自力更生”，掌握主动权。弄得情况一时很紧张。后来还是医疗组对周施行了放疗后，才基本上控制住膀胱内的大出血，暂时稳住了病情。
应该说，医疗组为延长周恩来的生命已经尽了最大的努力。然而，对于周本人来说，活着已成为一种极大的痛苦和煎熬。在体内癌细胞的肆虐吞噬下，从十一月下旬开始，他身体各器官的功能已经明显不行了，身体下部的膀胱等部位整个溃烂，同时由于肠梗阻，进食已经十分困难，此外痰中带血，心脏也出现了危象。尽管战胜病魔的希望已经变得很渺茫，但周恩来还是不想放弃最后的努力，继续与病魔苦斗，甚至还打算用二至六个月的时间恢复体力，然后再做摘除膀胱的手术。
为此，周恩来强迫自己进食，“我要多吃几口饭”，成了他这段时间常说的一句话。但是他每咽一口都会引起强烈恶心呕吐的反应，满头是汗，每次吃饭都有如一场艰巨的战斗。周在工作人员帮助下，用数数的办法，一口一口地“消灭”，尽量争取多吃一点。然而，这种情况并没有撑多久。到十二月中旬，周的肠道已经完全梗阻，无法直接进食，只好全靠鼻饲、输液、输血来维持生命了。与此同时，由于大量使用各种抗菌素，引发霉菌病，全身高热持续不退。在这种情况下，周恩来的体力很快便消耗殆尽，时常昏睡不醒，已经接近油尽灯枯。
同所有癌症晚期病人一样，周恩来在生命的最后时日里也经受了癌痛惨烈而持续的折磨。据他身边的工作人员说，周死后，对他的遗体做病理解剖时，发现他体内的癌瘤已经扩散到整个盆腔和腹腔，盆腔内已成“冰冻”状态，即盆腔内的脏器互相粘连在一起，结成了一个大硬块。
不过，周恩来的忍耐克制能力，一如其在政治上的隐忍功夫，却是超乎常人的。每当剧痛袭来，他往往大汗淋漓，整个身体不由自主地抽动，疼得死去活来，但他总是暗自强忍，在清醒时始终不肯哼一声，只是在昏睡中偶尔发出轻微的呻吟。只有当疼得实在不行的时候，他才请求医生给他打一针杜冷丁。然而，止痛针使用次数多了，效果不免递减，开始时还可以管上四、五个小时，后来最多只能管两、三个小时，又不能连续打，间歇时还得独自承受剧痛的煎熬。
每当痛到极处时，周恩来常常下意识地紧紧握住在一旁陪伴的邓颖超或医护人员的手，或是让放《国际歌》来激励自己战胜病痛的意志。即使在这种情况下，周还是竭力控制他自己尽量不要露出过分痛苦的表情，以免让别人为他难过，甚至还吩咐他的保健医生说：“你去给中央打个电话，告诉他们，党要我活几天，我就活几天。”
当然，周恩来的这种掩饰瞒不过众人，反而让旁人心里更难受。邓颖超见他太痛苦，怕他挺不住，用“共产党员呀！要坚强、要忍耐”这样的话来给他打气，但在私下里已经实在不忍看下去了，凄然地对医生表示：“这么痛苦，太难受了，他太难受……”这种恶性的刺激，也是后来邓颖超率先赞成“安乐死”的原因。
到十二月下旬，周恩来已经被病魔折磨得不成样子，只剩下奄奄一息，往日的神采再也不见了，完全判若两人。这时他已经是眼窝深陷，形容枯槁，整个人都脱了形，抽缩在一起，躺在床上，除了身上纵横交错的各种管子外，在几米远处几乎看不到他的身躯。再加上自卧床不起后，就再也没有理过发，几个月下来稀疏灰白的须发杂乱蓬长，把嘴唇都遮盖住了。这种样子，实在让人不忍卒睹。曾在周氏身边工作过的人在见他最后一面时，看到这种情景，无不踉跄而出，痛哭失声，不能自已。
一九七六年元旦前后，周恩来的病情继续恶化，已近弥留阶段，气若游丝，多数时间处在昏迷之中。元旦前夕，邓颖超来医院看望时，带了本刚出版的《诗刊》杂志，其中发表了毛泽东十年前所写的两首词《重上井冈山》和《鸟儿问答》。在年后的头两天，大概是“回光返照”的缘故，周恩来从昏迷中醒来后，精神显得比往日要好一点，几次让身边工作人员把这两首词念给他听。他除了悉心静听外，偶尔还说上一两句话，当读到“不须放屁，试看天地翻覆”时，甚至露出了笑容，还喃喃自语道：“中国出了个毛泽东……”
六天后，一九七六年一月八日，周恩来离开了人世。
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