黄金纳米星光热疗法与免疫疗法联合治癌效果惊人

黄金纳米星光热疗法与免疫疗法联合治癌效果惊人诸平据物理学家组织网（Phys.org）2017年8月17日报道，美国杜克大学（Duke University）的研究人员研究发现对于患癌小鼠进行接种疫苗和使用黄金纳米星（Gold nanostar）的治疗结果显示其具有一定的抗癌作用。图1是杜克大学Tuan Vo-Dinh提供的在电子显微镜下观察到的黄金纳米星的照片。黄金纳米星的大小使其在肿瘤内积累,然后研究人员使用红外线对其进行加热，就可以使癌细胞摧毁。

Fig. 1 A gold nanostar under an electronmicroscope. The nanostar''s size causes it to accumulate within tumors, whereresearchers use infrared light to heat it and destroy cancerous growths.Credit: Tuan Vo-Dinh, Duke University

将美国食品药品管理局（FDA）批准的癌症免疫疗法与一项悄然兴起的肿瘤烘焙纳米技术相结合,杜克大学的研究人员利用小鼠作为实验对象，对于此两种治疗方法的疗效从概念验证方面进行了改进。这2种治疗强有力的组合不仅可以直击卫星肿瘤，而且可以攻击遥远的癌细胞,完全治愈了两只老鼠，而且有效接种疫苗也可以对抗癌症。此项研究结果于2017年8月17日已经《科学报告》（Scientific Reports）杂志网站上在线发表——Yang Liu, PaoloMaccarini, Gregory M.Palmer, WiguinsEtienne, Yulin Zhao, Chen-Ting Lee, Xiumei Ma, Brant A. Inman,TuanVo-Dinh. Synergistic Immuno Photothermal Nanotherapy (SYMPHONY) for theTreatment of Unresectable and Metastatic Cancers. Scientific Reports, 2017, 7, Article number: 8606.DOI:10.1038/s41598-017-09116-1. Published online: 17 August 2017.

杜克大学菲茨帕特里克光子学研究所(Fitzpatrick Institutefor Photonics at Duke University)所长、生物医学工程R·尤金和苏茜·E·古德森教授、化学教授Tuan Vo-Dinh说：“理想的癌症治疗就是非侵入性、安全并使用多种方法。我们也针对激活患者自身的免疫系统来消除剩余转移性肿瘤。如果我们能够建立一个长期的抗癌免疫力,那么我们就会有希望使其治愈。”

新方法依赖于“光热免疫疗法（photothermalimmunotherapy）”技术，这是由杜克大学一个跨学科联合研究小组所开发的一项技术,研究者通过与免疫治疗药物相联合，利用激光和黄金纳米星升温并摧毁肿瘤。这种光热疗法（photothermal therapy）取决于广泛事实证明，纳米颗粒优先在肿瘤内积累，是由于其漏水的脉管系统（leaky vasculature）。

同时世界各地的一些研究人员正在使用纳米粒子从事类似的技术研究, Tuan Vo-Dinh已经抢先一步，开发出了一种具有独特性的纳米颗粒，将其称为黄金纳米星，其实就是纳米粒子具有一定的几何优势罢了。因为黄金纳米星有多个锋利的尖端,它们能够更有效地捕捉激光的能量。这使它们虽然暴露更少一些，但是它们会更有效,使它们在组织内更有效地潜入更深的部位。TuanVo-Dinh说：“纳米星尖端的作用就像避雷针,在其尖端聚集电磁能。我们已经用这些黄金纳米星进行治疗肿瘤之前做了实验,但我们想知道我们是否也可以治疗即使还不知道肿瘤在何处或者已经扩散到全身肿瘤细胞。”

为了攻击距离处理病灶之外遥远的癌细胞,Tuan Vo-Dinh与杜克大学医学中心外科和放射肿瘤科的布兰特·英曼（Brant Inman）和格雷格·帕尔默（Greg Palmer）以及杜克大学生物医学工程系的保罗·马克利尼（Paolo Maccarini）合作。他们将黄金纳米星疗法与最近通过FDA认可、并应用于临床的癌症免疫疗法相结合。

Fig.2 Gold nanostars (white spots) preferentially accumulate within a tumor (left)and are sparse in normal tissue (right). Credit: Tuan Vo-Dinh, Duke University

图2杜克大学Tuan Vo-Dinh提供的黄金纳米星(白点)优先积累在肿瘤(左边)，而在正常组织(右边)中则寥寥无几的照片。正常情况下,人体的免疫系统可以抵御癌细胞的生长。然而,许多肿瘤过度生产一种被称之为PD-L1的分子,这种分子可以有效地禁用T细胞,换句话说就是会使T细胞失效，而T细胞正是免疫系统主要的卫士。PD-L1的全称是程序性细胞死亡受体-配体1（Programmed cell death-Ligand 1），是大小为40 kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生(见图3)。

肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制性信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号（见图4）。

图4 来源于解螺旋PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。

PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞（见图5）。

图5 来源于解螺旋正在开发的有几种药物都试图阻止PD-L1的作用,让免疫系统摧毁癌细胞。

布兰特・英曼一直活跃在这些药物的早期研发以及当前的临床应用，这些药物都是用于治疗膀胱癌的。在实验中,杜克大学的研究人员将膀胱癌细胞注入一组老鼠的后腿。然后等待肿瘤生长形成后,研究者们开始尝试在移植肿瘤细胞的一条腿上采用不同类型的方法进行治疗实验。那些没有得到治疗的实验鼠很快死于癌症,只有那些接受黄金纳米星光疗的实验鼠,因为治疗在没有治疗的腿上并未见受到肿瘤影响。尽管有些老鼠仅对免疫疗法反应良好,但是对于两条后腿停止药物治疗无一幸存超过49天。而采用免疫治疗和黄金纳米星光疗的实验组结果则要好得多,有五只老鼠当中有2只生存超过55天。

TuanVo-Dinh说：“肿瘤细胞死亡时,它会释放出粒子,触发免疫系统攻击残余的肿瘤细胞。我们激活免疫系统来对抗残余的癌变细胞,免疫疗法使其无法隐藏。” 联合治疗的成功使人有点吃惊,有一只老鼠竟然存活了近一年而尚未出现癌症的再次复发。甚至一个月后,当研究人员注入了更多癌细胞,老鼠的免疫系统攻击并摧毁了它们，在治愈的老鼠当中毫无疑问地表明了疫苗的效果。

Tuan Vo-Dinh说：“这就是我们的目标，也是我们的梦想。”虽然研究人员进行概念验证实验选用的老鼠数量较少,但是结果是令人鼓舞的。杜克大学的研究人员现在计划扩大研究团队，与其他临床研究人员进行合作，研究小鼠模型的脑瘤、乳腺癌以及肺癌的治疗效果。更多信息请注意浏览原文或者相关报道：Goldnanostars and immunotherapy vaccinate mice against cancerCellcycle-blocking drugs can shrink tumors by enlisting immune system in attack oncancer科普扫盲PD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗癌症的盘尼西林时刻从PD-1和PD-L1说起

Abstract

Metastatic spread is the mechanism in more than 90 percent of cancer deaths and current therapeutic options, such as systemic chemotherapy, are often ineffective. Here we provide a proof of principle for a novel two-pronged modality referred to as Synergistic Immuno Photothermal Nanotherapy (SYMPHONY) having the potential to safely eradicate both primary tumors and distant metastatic foci. Using a combination of immune-checkpoint inhibition and plasmonic gold nanostar (GNS)–mediated photothermal therapy, we were able to achieve complete eradication of primary treated tumors and distant untreated tumors in some mice implanted with the MB49 bladder cancer cells. Delayed rechallenge with MB49 cancer cells injection in mice that appeared cured by SYMPHONY did not lead to new tumor formation after 60 days observation, indicating that SYMPHONY treatment induced effective long-lasting immunity against MB49 cancer cells.