肝癌移植術后復發免疫治療之爭

 肝癌是世界上第二大常見的癌症死亡原因，我國每年新發肝癌患者佔全世界肝癌的一半以上。在整個肝癌的治療過程中，常用的治療方法主要包括肝切除、肝移植、肝消融、靶向治療和免疫治療、介入治療等。羅      

肝移植是肝癌根治手段之一，但肝癌肝移植受者術後5年生存率不足50%，術後復發轉移是影響受者長期生存的主要原因。目前，以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑為代表的免疫治療在中晚期肝癌治療中取得顯著療效，但針對肝癌移植術後復發可否應用免疫治療這個問題，目前存在著較多爭議。因為肝移植術後患者需常規使用免疫抑製藥物，當同時使用免疫抑製藥物和抗腫瘤免疫治療時，可能會引起急性排斥反應。那怎麼盡量做到使用免疫治療抗腫瘤而不引起排斥反應呢？

腫瘤的免疫治療是通過加強機體免疫系統監視和殺傷能力，糾正免疫微環境失衡從而殺傷腫瘤細胞。目前在肝癌的免疫治療中，PD-1/PD-L1抑製劑、CTLA-4抑製劑較為常用。研究表明，CTLA-4、PD-1在移植免疫耐受中均發揮著作用，CTLA-4主要在免疫耐受形成的誘導期起作用，而PD-1則在免疫耐受形成的維持期起作用。一項研究納入了35 例肝移植後使用免疫治療的患者，研究發現，與發生了急性排斥反應患者的穿刺標本相比，未發生急性排斥反應的患者穿刺標本的CD8+T 細胞及CD4+T細胞表面PD-1 的表達水準更高，提示PD-1 的表達在維持肝移植免疫耐受中發揮重要作用。

既往多項研究顯示，在肝癌肝移植術後腫瘤復發的患者中應用免疫治療抗腫瘤的同時，發生急性排斥反應的發生率較高，因此認為對肝癌肝移植術後復發的患者在使用免疫治療時應特別謹慎。但在真實世界中，目前已經有不少成功應用案例。有一例研究報導，肝癌肝移植術後復發，行肝臟復發灶的微波消融聯合TACE介入治療，切除腎上腺轉移灶，並且在應用小劑量免疫抑製劑的基礎上行納武利尤單抗免疫治療，總共使用了15個週期納武利尤單抗，隨訪存留時間已超過10個月，並未發生明顯的排斥反應。另有一項報導顯示，肝細胞癌活體肝移植患者，術後出現了肺臟的轉移，經過1年的索拉非尼靶向治療後疾病進展，在使用免疫抑製劑的情況下，給予帕博利珠單抗多個週期，效果明顯，已影像學無瘤生存達10個月並且未出現明顯的免疫排斥反應。這些病例報導均告訴我們，對於肝癌移植術後復發的患者，使用抗腫瘤免疫治療成為了可能。

保羅     

關於如何盡可能避免抗腫瘤免疫治療排斥反應的發生，有研究總結了39例行免疫治療的實體器官移植後的患者，16例發生排斥反應，有5例進行了PD-L1的免疫組化檢測，其中4例患者移植物PD-L1/PD-1表達陽性。提示PD-1/PD-L1 陽性可預測排斥反應的發生。因此建議在開始肝癌肝移植術後復發患者行免疫治療之前，常規行移植肝活檢，如果PD-L1 陽性，則可考慮使用CTLA-4 抑製劑進行治療。當然，有研究指出，為了避免肝癌肝移植術後復發患者免疫治療引起的排斥反應，預防性應用大劑量糖皮質激素治療，並不影響患者的治療效果。

因此，針對肝癌肝移植術後復發患者的免疫治療，一定要仔細篩選病例和製定個體化治療方案，在治療過程中，應密切觀察肝功能的變化和排斥反應的發生。