國衛院發現抑制癌症轉移新標的KDM4C 3月已登國際期刊

國家衛生研究院今（11）日發布，該院細胞及系統醫學研究所副研究員褚志斌研究團隊，利用攝護腺癌細胞進行研究，發現剔除KDM4C後的癌細胞，與醣類、蛋白質與脂肪代謝的重要基因與蛋白質都有被抑制的現象。

國衛院說明，其細胞內粒線體能量代謝跟有氧呼吸功能都出現失能，而讓癌細胞賴以為生的糖解作用訊號、與產生ATP能量代謝的路徑，也受到抑制，證明KDM4C基因對癌細胞代謝扮演關鍵角色。此研究成果於今(111)年3月發表在國際期刊《Clinical and Translational Medicine》。

國衛院表示，癌症轉移是癌症治療最棘手之問題，也是癌症患者主要死因，癌細胞為了快速分裂，常利用步驟較少產能效率較低的無氧糖解快速產生能量，而非步驟較複雜但產生能量較多的有氧糖解，這種特殊代謝現象稱為瓦氏效應(Warburg effect)。癌細胞可利用無氧糖解之代謝產物作為細胞增生分裂的原料，代謝產生的乳酸還會酸化腫瘤環境幫助癌細胞轉移，因此如何抑制癌細胞的無氧糖解作用，成了癌症醫療的關鍵問題之一。

在過去的研究中發現，攝護腺腫瘤中的組蛋白去甲基酶KDM4C表現量較正常細胞高出許多，且KDM4C蛋白會促進攝護腺癌腫瘤生長。因此研究團隊透過分析臨床檢體發現，發生轉移的攝護腺癌組織，表現更多的組蛋白去甲基酶KDM4C基因，當使用KDM4C抑制劑SD70時，癌細胞的移動與侵襲能力顯著受到抑制，顯示KDM4C可能在癌症轉移上，具有相當之重要性。在斑馬魚動物模型實驗中，再次證實剔除KDM4C基因能有效抑制這些腫瘤的轉移。

研究團隊透過一系列生化實驗證明KDM4C，可以直接調控致癌基因c-Myc基因跟蛋白質的表現量，c-Myc是最著名致癌基因之一，不但調控癌細胞的生長、存活，還調控許多新陳代謝酵素，其中在細胞無氧糖解時，幫助細胞將醣類代謝物最後轉化為乳酸的乳酸去氫酶LDHA就是直接受到c-Myc所調控的，研究團隊證實，剔除KDM4C的攝護腺癌細胞，在醣解作用的代謝基因與代謝物皆受到嚴重影響，且不論是剔除KDM4C基因或是c-Myc基因，皆可以減少細胞分泌的乳酸，同時導致細胞內丙酮酸的堆積，降低了癌細胞的轉移能力。

過去雖了解LDHA會隨細胞內的c-Myc改變而改變，而癌細胞中的LDHA釋放乳酸導致周遭環境酸化，將有利於癌細胞的轉移與侵襲，但因為c-Myc蛋白的特性，在藥物與標靶治療的開發上有一定難度。此次發現組蛋白去甲基酶KDM4C透過調控c-Myc/LDHA/糖解新陳代謝路徑而促進攝護腺癌的轉移，是調控攝護腺癌細胞葡萄糖新陳代謝的重要關鍵，這結果提供了新的藥物開發資訊。目前國內外學者已著手開發KDM4C的抑制藥物，期望透過精準抑制腫瘤中的KDM4C/c-Myc/LDHA/糖解代謝，達到阻絕或延緩攝護腺癌轉移的新治療方針。