從“去剎車”到“踩油門”，4-1BB能否為腫瘤免疫療法帶來新突破？

2021-08-17 01:20:18

眾所周知，PD-1、CTLA-4等抑製劑可以通過抑制癌細胞中相應的免疫檢查點，阻止狡猾的癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊，這一過程被形像地比喻為“去剎車”。而與“去剎車”的作用原理相反，科學家目前還在探索開發基於共刺激分子的免疫療法，希望通過“加油門”來增強T細胞對癌細胞的攻擊力，4-1BB就是其中一種重要的共刺激分子。目前，4-1BB已被廣泛應用於CAR-T產品的結構設計，現有研究也支持4-1BB靶向抗體在腫瘤免疫中的治療潛力。

4-1BB與腫瘤免疫

我們知道，機體的免疫應答過程需要多種免疫細胞和免疫分子共同參與，其中T細胞的活化則是免疫應答的核心。通常，第二種是激活或關閉T細胞功能的開關的各種刺激信號，例如著名的PD-L1就是一種關閉T細胞功能的配體。

在激活T細胞功能的配體中，4-1BBL（4-1BB的配體）是重要一員 4-1BB是一種T細胞共刺激分子，屬於腫瘤壞死因子受保羅V8

保羅V8用法體（TNF）超家族的重要成員，主要表達於活化的CD4+和CD8+T細胞，及自然殺傷細胞（NK細胞）等。而4-1BBL則主要表達於活化的抗原遞呈細胞（APC），如單核細胞、吞噬細胞、樹突狀細胞（DC細胞）、B細胞等。

▲4-1BB靶向免疫療法的多種作用（圖片來源：參考資料[1]）

4-1BB與其配體的相互作用可為T細胞的活化提供獨立於CD28信號之外的第二信號。當兩者結合時，同時，誘導單核細胞、樹突狀細胞等活化，促進細胞因子的分泌，使這類細胞在免疫調節中發揮作用。

因此，與4-1BB有關的信號通路，參與了自身免疫性疾病、腫瘤、病毒感染、移植排斥反應、炎症等疾病的免疫調節過程。4-1BB也被認為是增強抗腫瘤免疫的一個極具潛力的靶點。目前，它已被廣泛用於CAR-T產品和靶向抗體的開發。

改善CAR-T產品持久性

CAR-T細胞療法是治療癌症的革命性療法之一，然而例如，在早期CAR-T產品的開發中，據統計大約30%-50%接受抗CD19 CAR-T產品的患者，在達到緩解之後癌症會再度復發。為此，科學家們對CAR的結構進行改造，試圖通過在CAR的胞內域添加刺激信號片段（如CD28或4-1BB），從而激發T細胞的增長。

比如，第一代的CAR蛋白的胞內域只有一個媒介TCR信號的CD3ζ片段。而第二代的CAR的胞內域添加了CD28或者4-1BB片段，在第三代和第四代CAR中，則在胞內域部分整合了3種或4種刺激信號的受體片段，

▲CAR的結構自誕生以來經過了多次改進（圖片來源：參考資料[3]）

目前，全球多款獲批的CAR-T產品均包含4-1BB共刺激結構域。在中國，正在開發的多款CAR-T產品同樣在設計時應用了4-1BB片段。其中包括：

4-1BB與抗體新藥

除了應用於CAR的結構設計，4-1BB在抗體藥物的開發中也極具潛力。研究表明，抗4-1BB激動性抗體可以誘導CD8+T細胞釋放更多的效應分子，增加增殖，減少CD8+ T細胞的凋亡，這些都可以增強抗腫瘤免疫力。

然而，激動型4-1BB抗體在早期開發的歷程中並不順利。由於用藥後4-1BB廣泛表達，過度激活機體T細胞，這會帶來潛在的肝毒性和全身免疫反應的風險另外，低療效也是阻礙這類產品開發的一個關鍵因素。

圖片來源：123RF

為了克服這些問題，科學家們正在探索新的開發策略，在最大化4-1BB激動作用的同時，讓4-1BB誘導的毒性降到最小化。這些策略包括：

瘤內（IT）給藥

雙特異性抗體

蛋白水解活化抗體掩蔽序列與單抗連接，可以被腫瘤相關蛋白酶切割，然後暴露其抗原結合位點，使得抗體在腫瘤微環境中才發揮功能，進而避免肝臟毒性。

無Fc段設計因此，設計一種不含Fc段的腫瘤靶向4-1BB新型抗體，有望解決毒性問題。

總的來看，這些策略都是圍繞提高抗體攻擊腫瘤的精準性，或者消除引起毒性的關鍵因素，從而讓4-1BB激動劑實現高效低毒的目標設定。

4-1BB靶向抗體中國研發管線

目前，中國已有多家公司正在研發4-1BB激動劑，既有單克隆抗體，也有雙特異性抗體、多特異性抗體等。值得一提的是，這些產品中已有不少已進入早期臨床試驗階段，部分產品的臨床前/臨床研究結果還曾在國際性腫瘤會議中亮相。

圖片來源：123RF

1、科望醫藥：ES101

作用機制：PD-L1/4-1BB四價雙特異性抗體

ES101是一個四價雙特異性抗體，它能夠在有效持續阻斷PD-L1的同時，在腫瘤微環境中有條件激活4-1BB，進而增強抗腫瘤免疫細胞殺傷功能。該藥最初由Inhibrx公司開發，科望醫藥引進其大中華區權益。根據科望醫藥官網，ES101是其產品管線中進度最快的產品之一，包括正在晚期惡性胸部腫瘤患者中開展一項開放標籤、多中心、多隊列1b/2期臨床試驗。

2、天演藥業：ADG106

作用機制：4-1BB靶向抗體

ADG106是天演藥業研發的靶向4-1BB獨特表位的激動型全人源單克隆抗體，它以一種天然的類似配體的方式激活4-1BB，同時也阻斷了4-1BB配體介導的負反饋信號，並擁有顯著的特異性交聯反應。在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，天演藥業已公佈了ADG106在中國非霍奇金淋巴瘤和實體瘤患者中開展的1期臨床試驗結果，並目前，該產品已進入1b/2期臨床研究階段，是天演藥業產品管線中進度較快的產品之一。

3.百利藥業：GNC-038、GNC-039、GNC-035

作用機制：均為具有4-1BB靶向的四特異性抗體

GNC-038是百利藥業開發的四特異性結構的“靶向免疫”抗體，具有它可以激活T細胞的第一信號和第二信號，通過抗CD19、PD-L1結構域靶向並殺傷腫瘤細胞。2020年11月，GNC-038的1期臨床試驗正式啟動。

GNC-039也是一款它能激發機體形成特異性腫瘤免疫殺傷，同時還有望穿透血腦屏障、克服腫瘤靶點異質性表達、逆轉抑制性的免疫微環境，從而實現腫瘤的消除。今年3月，該產品治療實體瘤的1期臨床試驗正式啟動。

GNC-035是百利藥業創新藥研發管線上第3個四特異性抗體，已於今年7月啟動治療實體瘤的1期臨床研究。GNC-035

4.德琪醫藥：ATG-101

作用機制：新型PD-L1/4-1BB雙特異性抗體

ATG-101為新型PD-L1/4-1BB雙特異性抗體，擬用於治療血液系統惡性腫瘤及實體瘤。臨床前研究表明，ATG-101的療效優於PD-L1及CD-137抗體聯用的療效，可能是因為ATG-101能同時結合腫瘤細胞及T細胞，有效促進了腫瘤局部T細胞活化。目前，ATG-101正在轉移性/晚期實體瘤和成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中，開展首次人體1期試驗。

5.禮進生物：LVGN6051

作用機制/靶點：4-1BB單克隆激活性抗體

LVGN6051是禮進生物開發的一款靶向4-1BB的單克隆激活性抗體。它可通過激活4-1BB信號轉導刺激NK細胞和T細胞增殖並產生抗腫瘤活性，產生持久的記憶應答。根據禮進生物早前發布的新聞稿，LVGN6051有選擇性地在腫瘤微環境中局部激活4-1BB，減少正常組織免疫副反應。目前，LVGN6051正在開展多項單藥或與PD-1抑製劑帕博利珠單抗聯合用藥的1期臨床試驗。

圖片來源：123RF

6、免疫方舟醫藥：西達珠單抗

作用機制：4-1BB單克隆抗體

免疫方舟醫藥聚焦於免疫激動性抗體的開發，其中進展最快的是4-1BB單克隆抗體（西達珠單抗）。據悉該產品目前正在晚期實體瘤、黑色素瘤和尿路上皮癌患者中，開展多中心、開放性1a/1b期臨床試驗。值得一提的是，在雙特異性激動抗體方面，該公司還有一款4-1BB抗體雙功能分子已完成中試工藝研究，進入中試生產和臨床前研究階段。

7、天境生物：TJ-CD4B（又稱ABL111）

作用機制：靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙特異性抗體

TJ-CD4B是一款同時靶向Claudin 18.2和4-1BB的創新雙特異性抗體，它與這兩個靶點特異結合後，可增加淋巴細胞腫瘤浸潤並增強腫瘤免疫應答。臨床前研究表明，即便在Claudin 18.2低表達的情況下，TJ-CD4B仍能與腫瘤細胞結合，並產生較好的免疫活性，它還具有獨特的4-1BB結合表位，使其僅在與Claudin 18.2結合時才會激活T細胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表保羅V8

保羅V8用法達而過度激活T細胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反應風險。今年4月，TJ-CD4B獲美國FDA批准開展1期臨床研究。

除了上述產品外，其他4-1BB靶向療法還有