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从癌症研究的历史中学习

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1961-62年,NCI的两位研究者Frei和Freireich推出的VAMP方案(即长春新碱,甲氨喋呤、6-巯基嘌呤和泼尼松四种化疗药合用)治疗小儿白血病。这种方案开始被认为太过危险和疯狂,不得不从NCI的临床试验体系中独立出来运行。类似于把病人推到悬崖边再挽救回来的方法使肿瘤消退,但在不到一年的时间里癌症以脑转移的方式复发了。

NCI的网站上,VAMP代表的是另一种四药组合,其中6-巯基嘌呤被阿霉素替代,用于治疗Hodgkin氏淋巴瘤。这与书中的叙述有差别,其原因本人不得而知。

除了联合化疗,人们还尝试将手术、放射疗法与化疗共同使用来对抗癌症的复发问题。1963年斯坦福大学的Kaplan用放疗治愈Hodgkin氏淋巴瘤,但其成功很大程度来源于他把治疗集中于早期非转移的病例上。当时人们都在寻找“普适“的治疗方法,而这一成功显示某些类型的癌症病人可以优先治愈。此外,这背后所涉及的癌症异质性问题要在数十年后才被人们广泛认识。1968年,NCI的研究者DeVita用MOPP方案治愈了晚期Hodgkin氏淋巴瘤(Kaplan放疗无能为力的病人)。与治愈癌症的成绩相比,副作用虽强但似乎不算什么;可是约十年后,当初被治愈的患者出现了更为烈性的继发白血病,则是更让人担忧的。

St. Jude医院的Pinkel甚至提出了“总体治疗”方案:将更多种类的化疗药合用(并不断调整其中化疗药的组成);在症状消失后继续服药(如同当年Li治疗绒癌的经验);针对脑转移复发问题,将无法通过血脑屏障的化疗药直接注入脑部并同时使用放疗。为了让病人能够挺过化疗药的剧烈毒性,需要输血、抗生素治疗等支持手段(骨髓抑制/被抑制的免疫系统带来更易感染的后果)。Pinkel于1968年报道了治疗效果,27/31的病人癌症彻底消退,复发的中位值达到5年(Farber开始治疗白血病时,最长3个月就复发了)。十年后(1979年)的随访表明,80%经过他们治疗的肿瘤病人不再服药也仍未复发,可谓真正的治愈。对此Pinkel在一篇综述中写道:不应再对患者一开始就采用姑息疗法。

1960年代末期,原来认为联合化疗对白血病有效具有偶然性的观点,在Hodgkin氏淋巴瘤成功治疗后发生了变化,人们认为能够找到对各种癌症都有效的治疗方案。这在某种程度上也促成社会活动家Marry Lasker和著名科学家Sidney Farber联手推动美国政府增强对癌症领域特别是癌症治疗的资助,并以1970年尼克松签署国家癌症法案为这次活动(即所谓的War on Cancer)成功的标志。虽然社会上患者的渴望和政治人物的算计促成了这项法案,但却在科学界引起争议--虽然政府主导的原子弹和登月计划确实大获成功,但其成功的根基在于前期的科学知识储备已经比较完备,而相比之下人们对于癌症的认识则非常有限,在这种情况下以大工程的方式推进癌症治疗是否合理。

国家癌症法案使巨量的资金(仅1972-74年就有15亿美元)进入癌症研究和防控领域,却不是如Lasker所期望的那样尽快找到癌症的普适疗法。虽然Lasker此后退出了与癌症有关的政治活动,Farber也于1973年去世,但癌症化疗仍在继续推进。1970年代中期,采用7种化疗药合用治疗Burkitt氏淋巴瘤获得成功;1976年包含新化疗药顺铂、博来霉素在内的BVP方案治疗睾丸癌获得成功…成功的例子看起来越来越多。

1980年代早期,人们开始探索被称为megadose的高剂量联合化疗配合自体骨髓移植(STAMP)方案。Megadose+STAMP方案被德国的Bezwoda推到顶峰--1992年他在ASCO上宣布他90%的病人经过上述方案后存活并观察到肿瘤消退,并宣称化疗的dose-limiting限制已被克服;1999年报道经他治疗的乳腺癌患者在8.5年后仍有60%存活。但是,更早发现这种方案初步有效的美国学者Peters却未能在大规模临床试验中观察到有效性。此后Berwoda被揭露有在临床数据上不全甚至造假的行为,他于2000年2月被迫辞职。Megadose+STAMP这一将化疗推向极致的方案几乎是戏剧性地以失败落幕。

当年骨髓移植的火爆让人想起今日许多名目的xx疗法,在没有了解方法使用的边界甚至是缺乏充足科学证据的情况下,即在非科学力量推动下大行其道。今日互联网使得信息传播飞速发展,在加上人们迫不及待的愿望,也给了各种效果不确定甚至欺骗的疗法打开了大门。

另一个让人感慨的事就是当初的癌症治疗明星Bezwoda的“陨落”。就算有人愿意为他辩解,说不是故意而是无心之过,或者说不是所有的病例都是伪造的,但有关他造假的情况已经无可辩驳了。

1940年后五十年的时间里可以被成为是以细胞毒类药物为主导的化疗时代,与手术和放疗合用及其方案的优化,使癌症治疗取得了长足进步,包括若干肿瘤获得治愈不复发的效果(常用5年存活率表示)。但是,不断增加剂量和数量的化疗方案几乎走到尽头,后续继发性癌症的出现也敲响了警钟。

在此期间,加入对癌症作战的还有诊断和预防:通过早期诊断技术(如乳房X射线影像)的帮助,使得在晚期无法治疗的癌症患者得以在早期治疗(或者进一步还可能有对癌前病变的干预);对癌症发病高危因素的防控可以预防肿瘤发生,通过禁烟降低肺癌发病、控制人乳突瘤病毒(HPV)病毒和幽门螺杆菌(H. pylori)细菌感染以降低宫颈癌、胃癌发病率等。

吸烟与肺癌关系的研究以及此后禁烟运动的过程,充满了科学(基础和临床特别是流行病研究)和非科学因素(政治、法律等)的影响。有兴趣的读者自己去了解,这里就不赘述了。

为了全面认识对癌症斗争的效果,1985年哈佛的流行病学家Cairns在《科学美国人》文章中估算了癌症治疗的贡献,对三种可治愈的癌症ALL、Hodgkin氏淋巴瘤和绒癌的化疗每年拯救约两三千人的生命,手术+化疗再拯救每年一两万人,早期诊断技术还可以帮助再拯救一万余人,这样治疗的威力大约可拯救每年3.5-4万人,而这只占同期癌症发病人数的1/20或病死人数的1/10。

1986年Cairns的同事Bailar发表的《新英格兰医学杂志》学术论文中,采用经年龄调整的发病和病死率(考虑到因为延长的生存可能源于癌症更早地被诊断出来,以及随着人口老化,癌症相关的发病率与病死率自然会提高的因素),评估过去数十年的癌症治疗效果。结果表明,1962-1985年期间癌症死亡率没有明显变化,认为过去二十余年的投入未能获得良好的回报。不过这篇文章在引起巨大反响的同时,也引起很多批评和争议。

1996年,Bailar又发表了关于题为“Cancer Undefeated”的论文,对1970-1994年期间的情况进行统计分析。结果令人警醒:肿瘤的病死率在二十余年中小幅增高6%,且在最近十年间达到平台。不过,按年龄和癌症种类进一步分组的分析表明,年纪轻的和某些种类的癌症病死率确实有明显下降:如结肠癌下降近30%,宫颈和子宫癌下降20%;但原因是多样的:结肠、宫颈癌与早诊断早治疗有关,肺癌的病死率降低则主要源于吸烟人数的下降。虽然癌症治疗取得的成果在降低整体病死率方面贡献不多,但在某些肿瘤中取得了很大的成绩。

如同当年NCI所长Klausner对Bailar文章的回应中所示:癌症不是单一的病种,而是一大群各式各样的病症的总和。人类对癌症的斗争取得了进步,目前的状况反映了过去的政策问题和优先事务的错置。也就是说,要继续取得进步甚至突破,还要对癌症的成因和发展有更深入的认识。

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