国庆节，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。
美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本医学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”。
这两位科学家得奖实至名归，因为肿瘤免疫治疗是一场划时代的革命。
同时，不能忘记诺奖背后的无名英雄。
这次的诺奖表面上给了基础科研，但是让他们获奖的最终原因，其实是转化医学和临床医学的进步。
如果没有对应免疫药物的出现，PD-1和CTLA-4信号通路的研究不可能获奖。
而免疫药物的出现，需要成千上万科学家、医务人员、患者的参与和奉献。
癌症种类繁多，目前已经有很多癌症治疗方式，包括手术，放疗以及其他治疗方法，其中有些疗法的提出者已经被授予了诺贝尔奖。
包括：治疗前列腺癌的激素疗法（Huggins，1966年获奖）；化疗（Elion and Hitchin，1988年获奖）；以及治疗白血病的骨髓移植（Thomas，1990年获奖）。
然而，已经发展到晚期的癌症仍然缺乏有效诊疗手段，人类急需一种全新的癌症疗法。
把癌症的发生和转移看成是一种免疫系统疾病，是现代医学的巨大飞跃。
目前的基础理论认为：免疫系统是人体防卫病原体入侵最有效的武器，它不但能发现并清除异物、外来病原微生物，还能识别和清除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞。
这种随时发现和清除体内出现“非己”成分的功能被称为：免疫监视。
这种免疫监视是由免疫细胞来完成的。
免疫细胞通常分为两种：淋巴B细胞“负责”体液免疫；淋巴T细胞“负责”细胞免疫。
T细胞发现癌细胞，就可以引发免疫反应从而消灭‘’癌细胞‘’。
（1）但是，CTLA-4可以阻断T细胞大量增殖，让T细胞攻击癌细胞力不从心。
使用CTLA-4抑制剂（伊匹单抗）后就可以阻止CTLA-4发挥负面影响，从而使大量T细胞增殖、识别并攻击癌细胞。
（2）与此同时，癌细胞分泌一种蛋白与T细胞表面的PD-1结合，成功欺骗免疫系统‘’倒戈‘’反击T细胞，让免疫系统失效。
使用PD-1单抗（O药，K药）后能够阻断T细胞表面的PD-1功能，防止T细胞‘’自毁‘’。
无论是CTLA-4抑制剂，还是PD-1抑制剂，都是“免疫检验点抑制剂”，都是为了释放被癌症踩住的免疫刹车，让免疫T细胞去碾压癌细胞。
2011年CTLA-4抑制剂Yervoy（伊匹单抗）被FDA批准上市，这才是免疫治疗药物兴起的标志。
海外临床试验中，Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右，而对照组是7个月左右。
当时很多人下结论：Yervoy能平均延长寿命3个月，并不惊艳。
后来多项临床试验证明，使用Yervoy的患者，也只有25%左右能活过3年。
使用Yervoy，3年存活率是25%左右，对比化疗的12%，有进步，但不惊艳。
但谁也没有想到，整整10年过去了，使用Yervoy患者，存活率依然在20%以上！
下面这张长期追踪的生存图非常直观：使用Yervoy免疫疗法，36个月以后生存曲线几乎是水平的，说明3年以后，几乎没有患者死亡。
换句话说，虽然这个药对很多人无效，但一旦起效，并且突破3年这个坎，患者就有极大机会能活到10年，成为“超级幸存者”，很多人可以说被治愈了!这才是免疫疗法真正NB之处！
历史上，晚期恶性黑色素瘤病人2年存活率仅为15%，而现在一个新药，让10年存活率超过20%。
这还只是开始！
3年后，PD-1免疫疗法横跨出世，彻底引爆了抗癌圈，因为它副作用更小，而效果更好。
更神奇的是，1+1>2，当使用CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的混合疗法，恶性黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。
对比两年生存率，CTLA-4抑制剂是30%，PD-1是45%，而CTLA-4和PD-1混合疗法高达75%!那么，免疫疗法的优点被越来越多的人知晓，利好哪些国内医药公司呢？
首先，国内CTLA-4（伊匹单抗）研发进度最快的是信达生物，已经获得NMPA（中国药监）特殊审批和（科技部）重大专项，研发进度最快。
其次，由$双鹭药业(SZ002038)$（新药持有人）、华测生物（临床前CRO）、博威生物（临床CRO，可能的CDMO）联合研发的CTLA-4（伊匹单抗）是2类生物新药。
因为是生物类似药，只需要1期临床+3期临床，研发速度明显快于康宁杰瑞和康方生物的1类生物新药。
最新消息，$华兰生物(SZ002007)$ CTLA-4（伊匹单抗）于今年9月底获批临床。
浙江医药、复星医药、誉衡药业处于临床前研究阶段。
首先，O药（欧狄沃，纳武单抗）和K药（可瑞达，帕博利珠单抗，派姆单抗）已经在国内上市，价格对比如下图。
K药制定了低价策略试图抢占中国市场。
今年9月19日，K药中国区售价及赠药政策出炉，定价远低于美国、香港。
其次，信达生物、恒瑞医药、君实生物、百济神州已经申请国内上市，可以预计6家国内外PD-1单抗上市之后，价格血战在所难免。
其他医药公司，健康元和丽珠集团共同持股丽珠单抗在研PD-1单抗处于1期临床进展中；乐普医疗子公司乐普生物参股的PD-1单抗已经开展2期临床研究；沃森生物和康恩贝是嘉和生物少数股东；誉衡药业和药明生物联合研发PD-1单抗；复星医药也已经开展了美国和台湾PD-1单抗1期临床；步长制药和安科生物处于临床前研究阶段。
目前，恒瑞医药、百济神州、中国生物制药、科伦药业、复星医药、李氏大药厂、海正药业均参与了PD-L1单抗研发竞赛。
崇德弘信投资的宜明昂科也预计于2018年～2019年申请PD-L1单抗临床试验，双鹭药业通过参股崇德弘信也与PD-L1单抗研发有关联。
东诚药业参股的上海宇研PD-L1单抗处于临床前研究阶段。
精华制药与美国Kadmon公司合作研发PD-L1单抗。
中国，已经逐渐成为生物医药研发的热土。
最后，祝祖国繁荣昌盛，祝朋友们节日快乐。
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