1. MoS₂纳米片可作为共催化剂催化三价铁离子将其还原为芬顿反应活性更高的二价铁离子从而提高化学动力学治疗效果。
2. MoS₂纳米片在近红外二区激光(1064 nm)照射下所产生的光热作用，可进一步提高化学动力学治疗效果并实现了有效的化学动力学治疗和光热治疗(CDT/PTT)的协同抗肿瘤治疗。
近年来，肿瘤微环境响应的化学动力学疗法(以芬顿反应为基础)由于具有对肿瘤细胞特异性的杀伤能力和对正常组织细胞几乎无损伤的特点而受到研究人员的广泛关注。但是肿瘤微环境中的弱酸条件和较低的三价铁离子向二价铁离子的转换效率导致了抗肿瘤效果不理想，而限制了该疗法的进一步发展。因此，如何提高化学动力学疗法的治疗效果是该疗法亟待解决的关键问题之一。中国科学院长春应用化学研究所张洪杰院士和王樱蕙副研究员研究团队设计合成了FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料用于核磁成像介导的高效化学动力学/光热协同抗肿瘤研究。该材料中MoS₂纳米片不仅可以作为纳米酶产生羟基自由基，而且在其可以作为共催化剂，将三价铁离子还原为芬顿反应活性更高的二价铁离子，从而提高化学动力学治疗效果。另外，MoS₂纳米片可以在近红外二区激光(1064 nm)照射下，产生光热作用，可进一步提高羟基自由基产生效率。因此，在近红外二区光热作用和共催化作用的协同作用下，FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料不仅有效地杀死肿瘤细胞而且实现了肿瘤的完全清除。
图文导读I FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料的表征首先通过利用水热法合成出大尺寸MoS₂纳米片(>1 μm)(图1a)。而后在细胞粉碎机的强烈超声作用下，得到尺寸在约150 nm 左右的小尺寸MoS₂纳米片(图1b)。利用高温热分解法制备了尺寸约为8 nm的FeO纳米球(图1c)，其在经过NOBF₄处理转入水相后，在静电吸附的作用下可成功地吸附于MoS₂纳米片(图1d和e)。并通过静电吸附作用将牛血清白蛋白(BSA)修饰于FeO/MoS₂复合材料上，得到水溶性良好的纳米复合材料。
https://i.imgur.com/lRNmakK.png图1. FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料表征。(a-d) 分别是大尺寸MoS₂、小尺寸MoS₂、FeO和FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料形貌表征，图c内置图片为FeO的高分辨透射图。(e) FeO/MoS₂-BSA纳米复合物元素分布表征。
II FeO/MoS₂-BSA 纳米复合材料协同增强CDT/PTT的体外测试以对苯二甲酸为荧光探针对材料产生羟基自由基的能力进行考察。如图2a所示，相较于其他实验组，FeO/MoS₂-BSA 纳米复合材料表现出了更强的羟基自由基的产生能力，这表明了该材料在MoS₂纳米片的共催化作用下有着更优异的羟基自由基产生能力而提高了芬顿反应效率。另外近红外二区的光有着更深的组织穿透深度和更高的安全使用功率(808 nm和1064 nm 的最大安全使用功率分别为0.3和1.0 W cm⁻2)，因此在各自安全使用功率下，相较于808 nm激光，在1064 nm激光照射下的FeO/MoS₂-BSA 纳米复合材料表现出了更优异的光热性能(温度最高提升了约50℃)(图2b和c)。且在该激光照射下，羟基自由基的产生能力得到进一步的提升(图2d)，这表明了FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料在近红外二区光热辅助和共催化双策略协同作用下有着协同增强CDT/PTT的效果。
图2. (a) FeO, MoS₂, MoS₂+FeO和FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料的羟基自由基产生能力。(b, c) 不同质量浓度的FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料在1064 nm 和808 nm 激光照射下(1和0.3 W cm⁻2)的升温曲线。(d) FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料在有无1064 nm激光照射下的产生羟基自由基的能力(0.75 W cm⁻2)。细胞层面考察FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料协同增强CDT/PTT。如图3a所示，在模拟肿瘤微环境的条件下，FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料和Hela细胞共同孵育24 h后，细胞的生长得到抑制。并在1064 nm激光照射后，仅有10％的细胞存活这表明了其高效的光热协同增强CDT/PTT抗肿瘤治疗效果。为了检测细胞内羟基自由基的产生情况，选取DCFH-DA为探针。相较于其他实验组其中激光加材料组显示着更亮的绿色荧光表明了细胞内产生了更多的羟基自由基(图3b)和光热增强了羟基自由基产生能力。图3c中细胞的死活共染也直观地表明了FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料有着协同增强的CDT/PTT抗肿瘤治疗效果。
https://i.imgur.com/NK1ZdaC.png图3. (a) 不同处理方式的Hela细胞的细胞存活率(数据为平均值±SD；N=3)。(b) 不同处理方式后Hela细胞与DCFH-DA共染后的共聚焦荧光图像。(c) 不同处理后，Hela细胞与钙黄绿素AM和PI共染的荧光图像(**P<0.01)。比例尺：50>
IIIFeO/MoS₂-BSA 纳米复合材料协同增强CDT/PTT的小鼠活体实验为进一步考察FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料的抗肿瘤治疗效果，将其经尾静脉注射入荷瘤小鼠体内。如图4a所示，在1064 nm激光照射10分钟后肿瘤内温度可达52℃，这表明了FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料有着优异的光热效果。另外如图4b、c和d所示，材料组可有效地抑制肿瘤的生长表明了其共催化作用下高效的化学动力治疗效果。在加入近红外二区激光照射后肿瘤被完全消除且在两周内无复发表明了其优异的光热辅助及共催化协同抗肿瘤治疗效果。最后基本稳定的体重生长曲线及小鼠重要脏器的H＆E染色(图4e和5)揭示了该材料有着良好的生物安全性质。
https://i.imgur.com/utRaudR.png图4. (a) 经尾静脉注射FeO/MoS₂-BSA复合材料和生理盐水后，在1064 nm激光照射下(0.75 W cm⁻2)昆明荷瘤小鼠的红外热成像图。(b) 不同治疗方式14天后，小鼠肿瘤图片。(c) 不同治疗模式下，小鼠肿瘤生长曲线。(d) 不同治疗方式后，肿瘤的H&E和TUNEL染色。(e) 不同治疗模式下，小鼠体重变化曲线。
https://i.imgur.com/60IN8GU.png图5. 第14天经过不同处理后小鼠器官(心脏，肝脏，脾脏，肺和肾脏)的H＆E染色(比例尺：100 μm)。
IVFeO/MoS₂-BSA纳米复合材料在体外和体内的核磁成像效果由于FeO有着良好的顺磁性质，这赋予了FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料作为T₂加权核磁共振造影剂的性能。体外实验研究表明(图6a)，随着铁元素浓度的增加，材料的T₂强度减弱，核磁信号增加。通过拟合计算得出其横向弛豫率为203.74 mM⁻1 s⁻1。小鼠体内实验结果表明(图6b)，经尾静脉注射FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料后，在高通透性和滞留效应(EPR)作用下,肿瘤病灶处核磁信号逐渐增强。这表明FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料可作为优良的核磁成像造影剂用于肿瘤的成像诊断。
https://i.imgur.com/3oTO7Mc.png图6. (a) FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料的T₂核磁成像效果及r₂的拟合计算。(b) 经尾静脉注射FeO/MoS₂-BSA纳米复合材料0、4、12和24 h后，小鼠活体内的核磁成像图片。
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