一九七二年一月二十五日，周恩来专门就治疗问题写信给毛泽东，说：“您的健康，大家都在关心。治疗情况，我和东兴、耀祠、李志绥同志亦常商酌。昨晚，江青同志谈及主席休息事，在这几天，建议主席可否少看或缓看电影，以便保证室中新鲜空气，请主席定。”毛在周等人的规劝之下，终于在离尼克松访华日期只剩下三个星期的时候，自己转弯，开始接受治疗。这样，大家才大大松了一口气。周氏更是如释重负，欣喜异常。李志绥在回忆录中对此这样描述道：
晚上，周恩来到游泳池，看到治疗见效，十分高兴，主动同我们照了一张合影，又说：“我谢谢你们。我和小超大姐（即邓颖超）请你们吃春节饺子，外加一个大蛋糕。”临走前，周又说：“二月二十一日美国总统尼克松到北京，你们一定要让主席恢复到能够会见。”
在尼克松访华期间，中国方面实际扮演东道主角色的是周恩来，而不是毛泽东。大病初愈的毛只是强支病体，象徵性地会见了尼克松，海阔天空地吹了一通“哲学”问题后，便退居幕后，而把所有实质性的会谈和应酬统统交给了周恩来。
作为中国方面的前台主角兼总管，周恩来台前幕后，忙里忙外，将他本人的外交才能、风度和魅力发挥得淋漓尽致，和尼克松一起把举世瞩目的中美首脑会谈这出戏演出得有声有色。两人竞相利用电视传媒向全世界展示中美两国关系史正在揭开新的一页。其中周恩来通过尼克松夫人向美国人民赠送大熊猫的电视画面和尼克松主动为周恩来脱大衣的举动，都是被人们津津乐道，传诵一时的佳话。
然而，在双方的内部会谈中，凡是在重大原则问题上，周恩来都坚持中国的原则立场，据理力争，毫不相让。在国际形势问题上，他强调要首先解决印度支那问题的迫切性，敦促美国采取果断行动，早日撤军，不要拖泥带水，不要留尾巴；并打消美国希望中国对印支各国施加压力的幻想，重申：“我们只有同情和支持他们的义务，没有干涉他们的权力。”
在台湾这个双方争议最大的问题上，周恩来坦率批评了美国不愿意丢掉老朋友的想法，敦促尼克松在下届总统任期内解决台湾问题，“因为蒋介石已为时不多了”。当然，在这个问题上，周也表现出某种必要的灵活性，因为他很清楚解决双方之间的巨大分歧，不可能一蹴而就。所以当尼克松表示承认世界上只有一个中国，台湾是中国的一部分，美国在台湾的军事力量逐步减少直至全部撤出后，周并没有逼美方在废约、撤军、断交的问题上立即采取行动，而是留待时间去解决，贯彻实现了中方“坚持一贯立场，高屋建瓴，主动灵活，争取谈成，改善关系”的既定方针。
为了使中美会谈最终能够达致一个比较圆满的结果，周恩来还花了不少心思，设法排除美国政府内部白宫与国务院之间在对华政策上的矛盾给会谈带来的干扰。从一开始，他就对会谈的分工作了精心的安排，让中国外长姬鹏飞单独同美国国务卿罗杰斯会谈双边关系问题。这样，既是两国外长之间的对等谈判，让人无可挑剔，又在实际上避免了罗杰斯参与周氏与尼克松举行的首脑会谈和中美联合公报的起草。
然而，作为一国外长不能参加毛泽东与尼克松的会见以及两国首脑的会谈，毕竟令人尴尬。为了安抚罗杰斯所受到的冷落，周恩来除了主动从中国方面解释了毛会见尼克松时没有让其他美国客人参加的原因，还另外设法进行补救，专门召开了一个全体会议，通报各对口会谈的情况。虽说会上并没有多少话可说，但还是多少缓和了一下僵局。稍后，在得知罗杰斯及国务院官员对已经达成协议的中美联合公报挑出不少意见，准备藉机大闹一番后，周恩来又在上海专门以毛泽东的名义去看望罗杰斯一行，赞扬美国国务院对打开中美关系的大门所做的工作，并特别提到美国驻日使馆早先为美乒乓球队访华开绿灯一事，从而化解了一场可能出现的风波。
尼克松访华以中美签署上海联合公报而告结束。以此为标志，中国成功地突破了文革后乃至建国以后外交上的困局，从开始的“一边倒”和后来的“反帝必反修”的自我孤立中走了出来，为自己创造了更大的国际空间，影响深远，奠定了日后中国融入世界的基石；而且改变了二战后国际政治的格局，确立了中、美、苏的三角关系，取代了原有的两极冷战格局，给整个世界以重大冲击，由此揭开了结束冷战时代的序幕。
与此同时，通过这场举世瞩目的外交大事件，周恩来个人的国际声望也达到了其整个外交生涯的巅峰。一时间，整个世界为他的才能、神采和魅力所倾倒。虽然周本人总是不断地利用各种场合，一再提醒外界毛泽东才是中国外交真正的主角，从始至终掌握着中国外交的大政方针，整个西方外交界和新闻界却仍然按照他们的理解，把从文革冬眠状态下重新复苏的中国外交称为“周恩来外交”，继续连篇累牍地对他大加赞扬，而丝毫不知这种作法将会对周本人造成的伤害。
周恩来这种尴尬的处境，只有极少数西方政治家才能体会出来，观察到在上述一片“捧杀”声中，周氏内心的忐忑不安。尼克松便是其中之一。他在访华结束后，谈到对周恩来的印象时说：“他是一个伟人，本世纪罕见的伟人。我感到惋惜的是，他生活在巨大的阴影之中，他总是小心谨慎地让舞台上的聚光灯照射在毛泽东身上。”
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