京兆鄠县人。本姓冯,名小宝,早年在洛阳街头卖药为生。他与唐高祖女千金公主的侍女相识,因而为公主所知。武则天大杀李唐宗室,千金公主为保命,百般讨好武则天,她见冯小宝身体壮伟、聪明机警,遂将他引荐给武则天,受到武则天的宠爱,成为其首位男宠。因冯小宝出身寒微之家,于是武则天令其与驸马薛绍合族,改名薛怀义。为了其方便出入宫禁,遂度为僧,垂拱元年(685)又重新修整了东汉时所建的白马寺,命薛怀义为寺主。
武则天宠信薛怀义,授予高官显爵。因建造明堂、天堂之功,薛怀义官拜左武卫大将军,封梁国公。薛怀义对武则天的宠信也投桃报李,他与僧法明一起撰《大云经疏》,为武则天改朝换代大造舆论,薛怀义还升座讲《大云经》。由于薛怀义权势甚大,人们不敢直呼其名,而是称之为“薛师”。
尽管武则天对薛怀义恩宠不衰,但毕竟年事已高,后来薛怀义渐渐不愿意进宫侍奉女皇。在这种情况下,武则天另寻御医沈南璆。薛怀义不满冷落,烧毁明堂,从此心不自安,对武则天言多不顺。因而武则天对其日益厌恶,乘其进宫之机,指令建昌王武攸宁率壮士将其打死,一说缢死。
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