"腦癌"潛力靶點LAT1，藥物設計思路清晰

 

腦癌，由於其腫瘤發生部位的特殊性，BBB系統的天然屏障，至今仍然是極惡的癌種之一。 針對腦癌，雖然已經有藥物獲批上市，但尚無突破性治療藥物誕生，故極具潛力的"靶點&作用機制&藥物"的尋找，從未停滯，且是臨床試驗常常"外掛"的題目之一。 今天，就向大家介紹下腦癌領域的潛力靶點LAT1，其明確的作用機制雖然使藥物設計思路明確，但同時也存在難以突破的技術特點。

01LAT1靶點介紹

LAT（L-type amino transporters），即L型氨基酸轉運體，主要功能為中性氨基酸包括必須氨基酸的轉運，亞型按照時間發現順序依次為LAT1、LAT2、LAT3、LAT4，其中LAT1的研究相對最多。 

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LAT1：結構上，有512個氨基酸，主要表達於細胞膜表面;功能上，需要與單次穿透細胞膜的蛋白CD98以二硫鍵共價結合，從而發揮其轉運氨基酸的功能，因此CD98被認為是LAT的功能蛋白;分佈上，人類LAT1在人體多種組織中均有表達，但僅在大腦、乳腺、肺、睾丸、子宮、卵巢、胎盤和視網膜等少數組織中高表達， 而在成人其它正常組織中很少被檢測到。

目前認為LAT1的存在與腫瘤細胞吸收和重吸收氨基酸有關，LAT1的過度表達對惡性腫瘤細胞的不斷增殖起重要作用，它與腫瘤分期、腫瘤組織血管生成及腫瘤患者的預後密切相關。

02LAT1於BBB系統的特點

BBB作為CNS與血液中物質交換的屏障結構，主動攝取CNS所需的營養物質，並外排或阻擋有損CNS的物質進入，以保障CNS的生理穩態。 BBB的這一屏障功能同樣也阻礙了大部分"治腦"藥物進入腦組織，嚴重影響CNS疾病的治療。 如何轉運藥物「入腦」，並富集於腦組織作用靶點以發揮藥效，是近年來腦病學者所關注的熱點、難點。

如上所述，LAT1在BBB中有重要作用，能够促进营养素及药物进入CNS，这些能进入CNS的药物被发现与LAT1的内源性底物具有高度的结构相似性，通过降解修饰后可由LAT1转运入脑。如抗癫痫药物加巴喷丁可经其转运进入CNS。此外，在癌症中也发现其高度上调，其特征在于对生长和增殖的氨基酸的强烈需求。所以，在所有的内流转运体中，LAT1是非常理想的脑靶向给药载体，因此，LAT1被认为是癌症治疗的重要药物靶标。

03经LAT1转运的药物

LAT1的底物需要同时包含带正电荷的氨基和带负电荷的羧基的结构，以及中心氢键受体旁边的疏水或芳香结构，故氨基酸类似物，无疑是LAT1最理想的转运底物。

 

如早年上市的左旋多巴、甲状腺激素（T3和T4）、美法仑、巴氯芬和加巴喷丁，通过血脑屏障，均存在一定的转运能力（Vmax≈40–60nmol/min/g）和结合亲和力(Km≈10-200μM)。另研究还发现，氨基酸类似物的羧酸酯和异羟肟酸衍生物也是LAT1的首选底物。

通过计算，LAT1和LAT2与底物的相关理化性质如下图所示，这些因素包括pKa、logP、logDpH7.4、极性表面积(PSA)和氢键供体基团(HB 

犀利士 犀利士藥局 犀利士價格 犀利士ptt 犀利士5mg 犀利士學名藥 犀利士副作用 犀利士藥效 犀利士購買 Cialis 犀利士官網D)数量。通过下图的分析，尽管LAT底物在其物理化学参数（例如logDpH7.4）方面表现出多样性，但核心信息仍为结构必须类似于氨基酸，由于这种极其苛刻的结构限制，当前只有不到10种临床使用的药物是LAT1或LAT2的底物。

如美法仑，是一种中性氨基酸l-苯基丙氨酸的氮芥衍生物，是用于治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌的抗肿瘤药物。研究介绍，美法仑在大鼠BBB中对LAT转运蛋白显示出150μM的Km值；不过，虽然美法仑由LAT1转运，但其对载体的亲和力不高，且存在来自内源性大结构中性氨基酸的显着竞争。因此，对患者进行标准剂量给药可能无法在大脑中达到治疗浓度。

再如，巴氯芬和加巴喷丁，属GABA的结构类似物，可以通过BBB转运，用于癫痫和带状疱疹后遗神经痛的治疗。体外BBB模型中，巴氯芬可由中性氨基酸载体转运；但体内研究尚无相关LAT1转运系统的报道。而加巴喷丁是巴氯芬的类似物，同样证实了体内试验中BBB的转运特点，但当前尚无实验进一步证实LAT1在转运过程中的具体作用。

 

04全球在研药物——最高II期

针对于LAT1这个靶点而设计开发的药物品种，全球最高阶段为临床II期，品种分别为R-OKY-034F、TX-101、JPH-203；临床I期的品种为NBQ72S。

R-OKY-034F，是由大阪大学和Japan Agency For Medical Research And Development开发的小分子LAT1抑制剂，临床适应症主要为胰腺癌；TX-101，开发公司为Telix Pharmaceuticals，临床主要开发作为诊断试剂使用；JPH-203，开发公司为J-Pharma，临床适应症主要为胆管癌；NBQ72S，开发公司为Quadriga BioSciences，临床适应症主要为脑癌。PS：上述药物所对应的已报道的化合物结构，均为氨基酸类似物。

05另一种设计思路——前药

通过使用前药方法，可以将药物分子转化为模拟氨基酸的底物，从而有可能利用LAT1介导，选择性递送到靶细胞中，从而穿过BBB。如天冬氨酸修饰的多柔比星(Asp-DOX)，可主动靶向HepG-2细胞（一种人类肝癌细胞，高表达LAT1的细胞系），且这种靶向特性还可以进一步促进了癌细胞对AspDOX的摄取。

另，LAT1还被用于促进外排转运蛋白抑制剂的积累，维持细胞毒药物的持续高浓度。如Probenecid（PRB，一种外排抑制剂），作为利用LAT1的前药之一，与多重耐药蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BC 

犀利士 犀利士藥局 犀利士價格 犀利士ptt 犀利士5mg 犀利士學名藥 犀利士副作用 犀利士藥效 犀利士購買 Cialis 犀利士官網RP)相互作用，从而增加细胞积累长春碱及其抗增殖功效。

此外，还设计了几种基于LAT1的前药来改善药物的代谢稳定性。如，吉西他滨-苏氨酸酰胺前药不仅在体外表现出较高的抗癌作用，而且比吉西他滨具有更好的药代动力学特征，存在一定的治疗胰腺癌的潜力。

06小結

上述，即為靶點LAT1當前的研究狀態。 雖然，尚無里程碑事件發生，但其明確的作用機制，為藥物的靶向釋放，奠定了物質基礎。 而如何開發出更好的藥物分子，就需要藥物化學家更具功底的分子設計能力，以及成藥性考究。 與此同時，靶點的成藥性問題，同時需要研究者進一步的確定，尤其是作為腦癌方向的基礎研究資訊，更需要深入的機制驗證。 腦部癌症藥物的開發，較其他癌種存在明顯的難度，故類似於LAT1這樣的潛力靶點，就更需要好好的珍惜和研究！