國產CAR-T產品向實體瘤下“戰書”

 CAR-T療法要在實體瘤中有所突破，需要解決諸多問題，其中解決CAR-T如何進入組織緻密的實體瘤內部是最為關鍵的問題。通過瞄準新靶點並持續跟踪，我國已有多個CAR-T產品開啟了治療實體瘤的臨床試驗，有望實現CAR-T療法治療實體瘤零的突破。

近期，國內研發力量不僅為中國新藥創制的國際化做出榜樣，也給出了腫瘤嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法更好的治療效果。

近日，南京傳奇生物與美國強生公司合作的CAR-T產品西達基奧崙賽獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市。在實體瘤治療方面，我國科濟藥業針對實體瘤（胃癌）的CAR-T產品CT041在全球範圍內率先獲得FDA、中國國家藥監局、加拿大衛生部的臨床試驗批准。近日，CT041在我國進行的確證性Ⅱ期臨床試驗在北京腫瘤醫院完成首例患者入組。偉哥藥吧 威而剛 犀利士 必利勁 必利吉 樂威壯西地那非 他達拉非 伐地那非 阿瓦那非 達泊西汀

CAR-T療法這樣對戰腫瘤

CAR-T療法是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，它通過對T細胞加裝體外基因元器件或重啟其免疫殺伐功能，形成對抗腫瘤的“生力軍”，從而達到消滅腫瘤的效果。

“CAR-T療法首先要將病人的血液抽出來，分離得到T細胞，然後在實驗室裡進行CAR-T的製備，製備完成後要進行大批量的擴增，得到大量的CAR-T後，再輸回病人體內，來殺傷腫瘤細胞。”中國工程院院士、中國醫學科學院腫瘤醫院教授徐兵河簡要介紹了CAR-T療法的實施過程。

CAR-T療法的成功之處在於“借力打力”。相較於傳統的手術、藥物、放射性治療等，它用的是原本就負責“清除異己”的免疫系統，將它的潛能再次重建並釋放出來，對腫瘤細胞的清除，理論上將達到更好的效果。

目前，CAR-T療法是治療白血病效率最高的方法。近年來，對CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介紹，全球有1297個臨床試驗中心具有CAR-T研究的經驗，其中284個位於中國，僅次於美國，我國很多的公司和醫院都在做CAR-T方面的研究。

然而，用這種“活的藥品”實施救治並不像理論描述的那樣順利。首先，與藥品不同，細胞製品需要培養，而且由於有生命週期，其活性、有效性等都因時間而異。如何實現培養的標準化、操作的規範化、做好質量控制等都是獲批上市前必須解決的問題。其次，細胞產品生產批量通常較小，生產組織模式相對靈活，標準化相對困難。此外，安全性方面，細胞治療的材料來源於人體，存在可能含有傳染病病原體等風險。

1月6日，國家藥監局發布了公開徵求《藥品生產質量管理規範—細胞治療產品附錄（徵求意見稿）》意見的公告，旨在通過完善的製度規範CAR-T產品的生產，培育細胞治療領域健康發展的環境。

腫瘤治療“新貴”仍有待完善

2021年有兩款CAR-T產品接連在中國上市，分別為複星醫藥的阿基崙賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧崙賽注射液，CAR-T產品在中國實現“破冰”。

今年，傳奇生物帶來更好的治療數據，經西達基奧崙賽治療後總緩解率（經過治療病情完全緩解和部分緩解病人總數佔總病例數的比例）為98%，完全緩解率為83%。有分析認為，這一結果讓業界眼前一亮，優於已經獲批上市的同款CAR-T產品Abecma，後者的總緩解率為72%，完全緩解率為28%。這一數據優勢或得益於嵌合抗原受體（CAR）的設計，資料顯示，西達基奧崙賽含有4-1BB共刺激結構域和兩個BCMA靶向單域抗體，其靶向癌細胞的綜合能力得到大大加強。

創新讓我國企業的CAR-T產品成為名副其實的腫瘤治療“新貴”。

但在大範圍的臨床使用中，這些“新貴”本身的缺陷依舊存在，例如細胞因子風暴加劇病情、治療效率不高、價格昂貴等。當前，獲批上市的CAR-T產品的數目一直保持在個位數。

關於CAR-T療法的不足，中國工程院院士、中國科學技術大學生命科學學院教授田志剛打了一個比方：一個能治好B細胞淋巴瘤的CAR-T療法，要去殺死帶著CD19“特徵”的B細胞淋巴瘤，CAR-T就像拿著疑犯畫像的搜查小分隊追查臉上“帶痦子”（CD19）的細胞，但人體內正常細胞也有“帶痦子”的，B細胞淋巴瘤被幹掉的同時正常細胞也會一起被殺死。“這種情況使得在臨床上，病人不得不輸入免疫球蛋白以維持生命。”田志剛說。

此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T療法針對的都是血液、淋巴系統的腫瘤，沒有對實體腫瘤治療成功的例子。CAR-T療法要在實體瘤中有所突破，需要解決諸多問題，其中解決CAR-T如何進入組織緻密的實體瘤內部是最為關鍵的問題。此外，CAR-T進入後會不會被腫瘤微環境抑制，能不能識別腫瘤細胞等問題均需要進一步深入研究。

儘管實體瘤治療沒有成功先例，但研究者並沒有停止探索。“從數據中可以看到2010—2019年，實體瘤領域有178種細胞基因療法、491項臨床試驗，臨床試驗每年的平均增長率為16.1%。”徐兵河表示，在這些試驗中涵蓋了很多技術探索，中國的研究數量僅次於美國。

科濟藥業針對實體瘤（胃癌）的CAR-T產品CT041目前的數據十分亮眼。北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授表示，我們從已披露的CT041的早期數據中觀察到了超過5個月無進展生存（治療後，從臨床確定部分緩解至病灶重新活躍的時間），而其他療法的這一數據為2個月，顯示了CT041良好的治療前景。這樣的成績仍舊得益於創新。CT041瞄準的是一個名為Claudin18.2的靶點。資料顯示，該靶點2016年才開始被廣泛關注，我國研發團隊對這一新靶點快速反應、持續追踪。

瞄準新靶點，領跑新賽道，我國已有多個CAR-T產品開啟了治療實體瘤的臨床試驗，有望實現CAR-T療法治療實體瘤零的突破。

治療腫瘤新方法不斷問世

“一直以來，小分子靶向藥是腫瘤藥物研發中的主流。”徐兵河解釋，這些藥物在不斷迭代和完善，目前有不少針對特定靶點的藥物已經研發到了第四代。

人們熟知的“替尼”藥物屬於小分子靶向藥，通過對腫瘤細胞中的信號傳導通路進行抑制治療腫瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。

“泛癌種治療的靶向藥現在研究得比較多，例如已經獲批上市的羅拉替尼可以針對不限癌種的NTRK突變進行治療。”徐兵河說。

一種“一箭雙雕”的新型藥物也在持續研發中。“把細胞毒素和單克隆抗體連接起來，耦合形成一個藥物，它既有單抗的靶向性，也有細胞殺傷作用。”徐兵河介紹，藥物與腫瘤細胞表面特異的抗原結合，進入細胞內，釋放細胞毒素，殺傷腫瘤細胞。在臨床上可以降低藥物的毒副作用。

此外，與CAR-T療法原理相似的CAR-NK、CAR-M等細胞療法，近年來也不斷成熟。例如，CAR-NK療法是用CAR基因修飾NK細胞來殺傷腫瘤，它與T細胞相比起效更快速，無需使用患者自己的細胞，可以使用異體NK細胞。

2021年11月11日，國家藥監局藥品審評中心通過了一款我國自主研發的針對晚期上皮性卵巢癌治療的CAR-NK注射液的臨床試驗申請。威而剛 美國黑金 日本藤素 保羅v8 P-Force Fort Silditop Femalegra Vimax增大丸 

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經CAR修飾後的巨噬細胞被稱為CAR-M。去年3月，美國某生物醫藥公司對於CAR-M細胞的臨床研究顯示，CAR-M可進入實體瘤中，在腫瘤環境中生存，並特異性吞噬表達抗原的癌細胞。

治療腫瘤，創新療法層出不窮，但從實驗室走向臨床仍需要大量的技術創新和工藝改進，需要嚴謹、系統的臨床試驗，甚至是不斷反复地磨合調整。

“創新藥研發離不開藥物機理的完善和臨床醫生的試驗，研究者、申報方、機構、臨床醫生、監管部門保持更順暢的溝通、交流將促進抗腫瘤新藥的研發上市。”徐兵河說。