三陰乳腺癌不是絕路！最新指南指明方向！還有HR陽性乳腺癌最新療法！

 CSCO（中國臨床腫瘤學會）每年都會發布不同腫瘤的診療指南，最近2022版CSCO乳腺癌診療指南已經發布了，其中三陰性乳腺癌除了更新免疫治療方案，還新引入了抗體耦聯（ADC）藥物和靶向藥物（PARP抑製劑），更新後的CSCO指南已經跟國際最新研究接軌。此外激素受體陽性（HR+）乳腺癌部分也進行了調整，引入了更多靶向藥物。

三陰性乳腺癌新輔助治療

新輔助治療指根治性手術前的全身治療，目的為縮小乳腺和/或區域淋巴結中的腫瘤，並根據療效來指導輔助治療，降低手術後的複發風險。三陰性乳腺癌侵襲性高，一般需要進行新輔助治療。

三陰性乳腺癌新輔助治療今年兩個更新，詳見下圖：

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圖一三陰性乳腺癌新輔助治療更新（紅色字部分） 來源2022 CSCO指南會

注：T為紫杉醇類藥物，包括多西他賽、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；A為蒽環類藥物，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C為環磷酰胺；P為鉑類藥物，包括順鉑、卡鉑

三陰性乳腺癌新輔助治療部分最重要的更新是增加了化療聯合免疫治療，主要是基於KEYNOTE-522研究，該研究結果顯示，帕博利珠單抗聯合含鉑化療新輔助治療，序貫帕博利珠單抗輔助治療的方案，相比單純化療可以顯著提高病理完全緩解（pCR）率，顯著延長中位無事件生存期（無復發或死亡或停止治療）。

CSCO指南在新輔助治療部分增加免疫治療後就與美國NCCN指南接軌了。不過帕博利珠單抗在國內雖然已經上市，但並無三陰性乳腺癌適應症獲批，醫保對帕博利珠單抗用於三陰性乳腺癌也不報銷，國內的相關研究還在進行，因此CSCO指南將帕博利珠單抗+化療的方案放在III級推薦。

而NCCN 2022 V2版指南明確高風險（II期-III期）三陰性乳腺癌新輔助治療優先推薦帕博利珠單抗+卡鉑+紫杉醇，序貫帕博利珠單抗+環磷酰胺+表柔比星或吡柔比星，之後輔助治療為帕博利珠單抗。

圖二KEYNOTE-522研究主要研究結果來源2022 CSCO指南會

此外CSCO指南在II級推薦部分新增了一個蒽環類序貫鉑類的化療方案AC-TP，加上I級推薦原有的TP方案，CSCO指南總共推薦2個含鉑的純化療新輔助治療方案。

CSCO指南加入不少含鉑的純化療方案是因為有一些研究提示三陰性乳腺癌新輔助治療加入鉑類藥物可提高pCR率。在國內三陰性乳腺癌免疫治療可及性不足的情況下，筆者認為CSCO指南這樣推薦有一定的現實意義。

而NCCN指南並未優先推薦含鉑的純化療方案，只在其他推薦中有多西他賽+卡鉑（僅限新輔助治療）、紫杉醇+卡鉑兩個方案（相當於CSCO指南的TP方案）用於經篩選的三陰性乳腺癌。

NCCN指南在註釋中說明：在三陰性乳腺癌新輔助化療中加入鉑類藥物仍有爭議，有些研究顯示含鉑方案可提高pCR率，但長期獲益仍然未知。不推薦鉑類藥物作為新輔助化療的一部分，常規用於包括BRCA突變在內的大多數三陰性乳腺癌，但經過篩選的患者，例如需要更好的局部控制的患者可以考慮含鉑化療作為新輔助治療。不推薦輔助治療階段應用鉑類藥物。

如果鉑類藥物加入含蒽環類的化療方案中，不同藥物的最佳用藥次序以及搭配的紫杉醇類藥物的最佳選擇仍未確定。

圖三國內的NeoCART研究顯示多西他賽+卡鉑相比吡柔比星+多西他賽+環磷酰胺可顯著提高新輔助治療的pCR率來源2022 CSCO指南會

新輔助治療後的輔助治療

輔助治療為根治性手術後的全身性治療，輔助治療的方案需要根據新輔助治療的效果進行選擇。CSCO乳腺癌指南三陰性乳腺癌部分新增了新輔助治療後的輔助治療部分，詳見下圖：

圖四三陰性乳腺癌新輔助治療後的輔助治療來源2022 CSCO指南會

CSCO指南新增上述部分後與NCCN指南基本一致，只不過奧拉帕利、帕博利珠單抗這些藥物雖然已經在中國上市，但都沒有三陰性乳腺癌適應症，國家醫保也不報銷，所以CSCO指南未將這些藥物列入I級推薦。

三陰性乳腺癌未經新輔助治療的輔助治療

有部分三陰性乳腺癌患者並未接受新輔助治療，而是直接手術切除腫瘤，對於這部分患者手術後的輔助治療，2022年版CSCO指南也做了更新，詳見下圖：

圖五三陰性乳腺癌未經新輔助治療的輔助治療更新，來源2022 CSCO指南會

注：ddAC-ddT指縮短用藥間隔的劑量密集AC-T方案；F為為5-FU

2022年版指南在淋巴結陽性和腫瘤>2cm患者的II級和III級推薦中新增了含鉑化療方案。該更新主要是基於我國的PATTERN研究，該研究顯示TP方案相比FEC-T方案顯著提高了5年無疾病生存（DFS）率: 86.5% vs 80.3%，風險比[HR] = 0.65；95% CI，0.44- 0.96；P =0 .03，5年總生存（OS）率方面TP方案也有改善趨勢，但未達統計學差異：93.4% vs 89.8%；HR，0.71 ; 95% CI, 0.42-1.22; P = 0.22[1]。

NCCN指南的輔助治療方案大致與CSCO指南相同，不過已不再納入FEC-T方案，也不推薦鉑類用於輔助治療。

圖六PATTERN研究設計

三陰性乳腺癌強化輔助治療

2022版CSCO指南新增了三陰性乳腺癌強化輔助治療部分，這一部分內容與NCCN指南基本一致。更新詳見下圖：

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圖七三陰性乳腺癌強化輔助治療來源2022CSCO指南會

三陰性晚期乳腺癌解救治療

2022版CSCO指南三陰性晚期乳腺癌解救治療部分有較大變化，原「 蒽環治療失敗」 分層，調整為「 紫杉治療敏感」；原「 蒽環和紫杉類治療失敗」 分層，調整為「 紫杉類治療失敗」。

紫杉類治療敏感分層中：I 級推薦去除GP 方案；II 級推薦中去除白蛋白紫杉醇+PD-L1 方案。

紫杉類治療失敗分層中：艾力布林由II 級推薦調整為I 級推薦；優替德隆+卡培他濱由II 級推薦，調整為I 級推薦；II 級推薦中新增戈沙妥珠單抗；III 級推薦中新增奧拉帕利方案，新增化療+PD-1 方案。

圖八三陰性晚期乳腺癌解救治療紅字為變更部分來源2022 CSCO指南會

更新後的CSCO指南新增了抗體耦聯（ADC）藥物（戈沙妥珠單抗）和PARP抑製劑（奧拉帕利），在藥物類型上和NCCN指南沒有差距，甚至還多了抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）。

NCCN 指南推薦戈沙妥珠單抗用於治療接受過至少兩種全身性治療(其中至少一種為針對轉移性疾病)的晚期三陰性乳腺癌治療。

戈沙妥珠單抗治療晚期三陰性乳腺癌的國內上市申請已獲受理，並被納入優先審評品種。由於戈沙妥珠單抗目前國內可及性不足，CSCO指南將其暫列為II 級推薦。

PARP抑製劑方面，OlympiAD 研究顯示gBRCA 突變且HER2-陰性晚期乳腺癌奧拉帕利vs. 化療（45%為卡培他濱）；結果：客觀緩解率（ORR） 59.9% vs. 28.9% ；完全緩解率（CR）9% vs. 2%；中位PFS 7.0 個月vs. 4.2 個月，OS 未有顯著差異[3]。鑑於OS 未有顯著獲益，奧拉帕利在中國尚未獲得治療乳腺癌的相關適應症，其在國內尚無相關的臨床研究數據，因此CSCO指南給予奧拉帕利III 級推薦。

NCCN指南對PARP抑製劑給予推薦等級，且不限乳腺癌類型只要gBRCA突變均推薦應用。NCCN指南推薦的PARP抑制有兩種，分別為奧拉帕利和他拉唑帕利（Talazoparib）。

戈沙妥珠單抗是一種靶向TROP-2的ADC藥物，ASCENT 研究顯示二線化療以上的晚期三陰性乳腺癌患者分別接受戈沙妥珠單抗或化療，結果：戈沙妥珠單抗組與化療組相比在無進展生存期（PFS） 方面有統計學意義的顯著改善（中位PFS：5.6 個月[95%CI:4.3-6.3] vs. 1.7 個月[95%CI:1.5-2.6]），戈沙妥珠單抗組的總生存期（OS）也有顯著延長（中位OS：12.1 個月[95% CI, 10.7- 14.0] vs. 6.7 個月[95% CI, 5.8 - 7.7]）[2]。

免疫治療方面，因IMpassion130 研究的OS 結果失敗，未有顯著性的OS 獲益，羅氏公司主動撤回了阿替利珠單抗對晚期TNBC 治療的適應症[4]，因此CSCO指南在II 級推薦中去除白蛋白紫杉醇+PD-L1 抑製劑方案。

CSCO指南並未具體推薦哪一種PD-1抑製劑，只在註釋中提及帕博利珠單抗聯合化療治療PD-L1 CPS ≥10患者可顯著提高PFS。由於國內尚無PD-1抑製劑獲批三陰乳腺癌的適應症，因此免疫治療在CSCO指南並無I級推薦。

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NCCN明確推薦帕博利珠單抗聯合不同化療方案（單藥白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱聯合卡鉑）用於PD-L1 CPS ≥10（22C抗體測定）的晚期三陰性乳腺癌一線治療（晚期疾病的初始全身性治療）。

總的來說，2022年版的CSCO指南中化療依然是三陰性乳腺癌治療的中流砥柱，但是免疫治療、PARP抑製劑、ADC藥物正逐步進入指南，體現了全球和國內最新研究對臨床治療的影響。

激素受體陽性(HR+)乳腺癌的治療更新

2022年版CSCO指南HR+乳腺癌部分治療方案沒有大的變動，更多的是更細緻的患者分層。主要變化如下：

圖九CSCO 指南HR+乳腺癌部分變化小結來源2022 CSCO指南會

美國NCCN指南對於多基因檢測指導HR+乳腺癌輔助化療決策方面是推薦Oncotype Dx的21基因檢測，而Mammaprint 70基因檢測作為複發風險評估，不預測輔助化療獲益。國內由於知識產權保護所限，各機構推出的所謂21基因檢測準確性無法保證，因此CSCO指南推薦針對亞洲人群的28基因檢測。

圖十CSCO指南推薦28基因檢測的原因來源2022 CSCO指南會

CSCO指南對於HR+乳腺癌的輔助內分泌治療推薦與NCCN指南差異不大，今年主要是調整了中高危人群分層因素，新增了內分泌治療+阿貝西利（CDK4/6抑製劑）的推薦。CSCO指南推薦的輔助內分泌治療方案具體如下：

圖十一絕經後乳腺癌輔助內分泌治療來源2022 CSCO指南會

注：AI為芳香化酶抑製劑，如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦；TAM為三苯氧胺（他莫昔芬）

圖十二絕經前乳腺癌輔助內分泌治療來源2022 CSCO指南會

注：OFS為卵巢功能抑制

圖十三HR+晚期乳腺癌的解救內分泌治療來源2022 CSCO指南會

總的來說更新後的CSCO指南與NCCN指南總體差異不大，多基因檢測部分和一些藥物的應用更有中國特色。