間充質乾細胞：在再生醫學中的應用前景

 幹細胞療法是指利用乾細胞或其衍生的細胞，以某種方式移植到體內，取代病人受損的細胞，或通過招募內源性組織特異性幹細胞進而修復舊的組織或產生新的組織，或發揮積極的免疫調節作用。

通過再生醫學，人體希望有一天能夠修復和恢復嚴重的組織損傷，甚至更換整個器官。科學家們正在努力開發新型治療方法，以期支持促進組織修復的過程。由於其強大的促進修復再生潛能，間充質乾細胞（MSCs）被當做一個重要的突破口。

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間充質乾細胞研究概況

試著想像一下：在人體內，有著數以千萬計的微型維修工人，到受傷的地方去創造新的骨頭、軟骨、肌肉和神經。在人體中，有一位技藝高超的修復大師，他掌握了修復人體幾乎所有類型受損組織的秘訣，這就是間充質乾細胞。

那麼，間充質乾細胞（MSCs）會是合格的修復大師嗎?

大約超過7000篇關於MSCs的論文在2018年發表，788項已經完成或正在進行的MSCs臨床研究（Ayala-Cuellar et al ., 2019）。自從20世紀70年代Friedenstein等人發現MSCs以來，MSCs就一直是學術界和臨床轉化研究的焦點。

MSCs具有自我更新和多向分化的潛能。由於其易於分離和便於體外擴增的特點，MSCs也成為再生醫學中最常用的細胞。此外，因為具有免疫調節特性，MSCs治療還為自身免疫病、炎症和血液病以及移植手術提供了一個很有前景的治療手段（Weiss和Dhalke, 2019）。

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間充質乾細胞的製備工藝

從骨髓、臍帶華通氏膠、臍帶血、胎盤、真皮和脂肪組織，甚至牙髓中，細胞學家們獲取得到了MSCs。他們在臨床試驗中使用自體來源和異體來源的MSCs。由於原代獲得的MSCs數量有限，必須在體外擴增獲得足夠的細胞，才能滿足用於治療目的（Mizukami和Swiech, 2018）。

關於體外擴增MSCs，研究人員通常依賴傳統的單層平皿培養，這提供了一個簡單、低成本、易於操作的平台。為了規模化擴增MSCs，多層平皿培養體系（也稱“細胞工廠”）開發出來。然而，最新數據表明，2D培養體係可能會限制MSCs的治療屬性。而使用3D培養體係可以提高MSCs的活率、乾性、抗炎性和血管生成特性（Petrenko等，2017）。

在生物反應器中，可以製備大量符合GMP管理要求，高質量標準MSCs。生物反應器可持續監測和調節諸多培養因素（諸如pH值、溫度、氧氣和二氧化碳濃度等）。一旦進行規模化擴增，MSCs必須在最佳條件下進行處理和收集，才能保證成為具有高活性和功能的細胞產品。

不同實驗室的質量控制標準可能有所不同，因為缺少干細胞關鍵質量屬性(Critical Quality Attributes, CQA)的共識。不管怎樣，至少要滿足國際細胞治療協會（ISCT）給出的人源MSCs最基本定義：

[1] MSCs在標準培養條件下，呈貼壁生長；

[2] MSCs表達CD105、CD73和CD90，不表達CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR表面標記；

[3] MSCs在體外可以分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞

此外，其他關鍵質量屬性，還應包括核型分析、活力證明和效力測試等。

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間充質乾細胞與再生醫學

在臨床前和臨床試驗中，科學家一直努力探索MSCs的治療潛力，以期證明其治療的安全性和有效性。研究結果表明，MSCs可以成功促進各種組織再生，包括骨、肌肉、神經、心肌、肝臟、角膜、氣管和皮膚（Han et al.， 2019）。

間充質乾細胞與骨重建

當創傷、關節置換術或腫瘤切除手術後出現骨缺損時，醫生通常推薦採用自體或異體骨移植作為一種治療選擇。然而，有限的供應、手術中感染和並發症的風險限制了這些方案（Garcia-Gareta et al.2015；Lozano-Calderon et al.2016）。因此，具有成骨潛能的MSCs成為骨重建的最佳選擇。

經過大量研究比較，骨髓、臍帶、牙髓等不同組織來源MSCs的成骨能力，但尚不清楚哪種來源細胞最適合。最近的數據表明，比起骨髓來源的MSCs，脂肪來源可能具有更好的增殖能力，這意味著脂肪來源的MSCs可以為臨床骨組織工程提供良好的候選材料（Burrow et al.， 2017）。

間充質乾細胞與軟骨損傷

在骨關節受損中，由於血液供應不足，軟骨不能很好地自我修復，也不能很快地自我修復。目前的軟骨修復技術有兩種，骨髓刺激和軟骨移植，然而效果很有限。科學家們不得不尋找新的有效替代方法。

從20世紀90年代的臨床前試驗開始，MSCs就已被用於軟骨再生，並且與生物材料緊密結合。

利用細胞外基質構建3D支架，可優化植入的MSCs增殖和分化。

載有MSCs和刺激因子（如BMP-2/-4、IGF-1、TGF等）的水凝膠，可促進軟骨損傷修復（Yang et al.， 2017）。

儘管進行了大量的臨床試驗，科學家們依然還沒有就最佳細胞來源達成一致。因此，在MSCs臨床普及用於促進軟骨再生之前，我們還需要進行更多的研究。除了促進骨重建和軟骨修復，MSCs也是支持肌肉骨骼組織再生（如韌帶、肌腱和椎間盤）的良好候選者。隨著社會老齡化嚴重，越來越多的人患有退行性脊柱病，遭受嚴重的背部疼痛，需要進行手術治療。而基於MSCs的細胞治療是修復椎間盤、維持生物力學和減輕疼痛，可替代手術的有效方案（Orozco等人，2011)。

間充質乾細胞與神經修復

MSCs具有再生神經組織的潛能。研究方向主要集中在兩個領域：

第一個方向是由嚴重創傷或缺血引起的神經損傷；

第二個方向是神經系統疾病（如多發性硬化症、漸凍人症症、缺血性卒中、帕金森病等）引起的功能障礙。

通過釋放細胞因子和活性分子（如TGF - ，調節損傷和修復過程），MSCs可調節免疫反應和保護神經元結構（van Velthoven et al ., 2012）。

這意味著，MSCs在腦損傷和修復周圍神經時，可能有著不錯的結果。臨床前研究證實，MSCs可促進神經系統功能恢復。然而，臨床研究的報導卻很少（Papa et al.， 2018）。

間充質乾細胞與器官修復

臨床試驗和動物模型均已證明，MSCs不僅可再生組織，而且可修復器官，如心臟、肝臟、角膜和氣管。

在肝硬化患者中，MSCs有助於改善肝功能。事實上，MSCs可以分泌營養和免疫調節因子支持肝細胞功能，逆轉肝臟纖維化和促進血管生成（Wang et al.， 2017)。對於研究人員來說，開發治療肝衰竭的方法是緊迫的，因為需要肝移植的患者數量更多。

MSCs在再生醫學方面的應用案例，包括治療腎損傷和肺部疾病，還有大面積皮膚損傷的修復再生（Han et al.， 2019）。

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理性看待間充質乾細胞

幹細胞技術讓傳統醫療手段無效的患者重新燃起希望，但乾細胞治療也猶如開啟了“潘多拉魔盒”，人們充滿了好奇、期待和恐懼。

隨著MSCs臨床研究的飛速增長，我們對MSCs基礎知識的認識不足逐漸凸顯出來，這限制了對其生物學功能的全面了解。

臨床前研究顯示，MSCs能夠促進功能恢復，但大多數臨床研究仍處於早期階段。到目前為止，在全球範圍內只有少數MSCs治療的商業產品獲得了監管機構的批准。

對於臨床應用，必須保證MSC治療的安全性。同時，研發人員必須克服MSCs規模化生產的障礙。由於MSCs細胞群具有異質性，因此不同的適應症需要不同的製備工藝。同樣，由於每個臨床應用都需要一個定制的、個性化的工藝流程，生產這些細胞產品的成本很高。質量控制標準共識的缺失，也阻礙了細胞製備工藝的標準化進程，評估產品的安全性和有效性仍然具有挑戰性。

長時間體外培養，也可能導致細胞出現基因變異或染色體異常。通常，MSCs在衰老前，可在體外進行20~40倍擴增（注意：這裡指的是倍增次數，不是細胞代次。細胞代次在細胞藥物開發方面沒有太大意義）。

此外，應使用化學成分明確的無血清培養基，避免使用動物血清產生相關的免疫反應。最後，研究人員必須確保細胞產品完全沒有污染，包括微生物污染。對微生物的檢測，始終應貫穿整個細胞製備過程。

間充質乾細胞是一種“百變”細胞群，具有各種功能和顯著的治療潛力。然而，在“維護小組”被派往大規模修復受損組織之前，科學家們需要更好地弄清楚這些工作人員所擁有的工具。