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诺贝尔生理学或医学奖解读:基因里的“滴答”声

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10月2日下午,2017年诺贝尔生理学或医学奖正式公布,美国的三位科学家杰弗里•霍尔、迈克尔•罗斯巴什和迈克尔•杨因“生物昼夜节律调控分子机制”的研究,共获此殊荣。

生物钟的求索之路

包括人类在内的很多有机生命都拥有一种特殊的内部时钟,这种时钟能够帮助他们预料并且适应每天的节律。

1792年夏天的一个傍晚,法国天文学家让•雅克•德奥图•德梅朗观测含羞草叶子的状态,发现昼夜节律。后来,其他科学家发现,不只植物,动物和人类也有生物钟帮助自身生理状态适应环境的日常变化。

上世纪七十年代,两位美国科学家———西摩尔•本泽和他的学生罗纳德•柯诺普卡发现,果蝇体内一种未知基因的突变确实会扰乱其昼夜节律。这个基因被称作“周期基因”。随即,他们将这个基因命名为period基因,即周期基因。

十多年后,当时共同任教于美国布兰迪斯大学的罗斯巴什和霍尔开始合作研究果蝇的昼夜节律。1984年,他们成功克隆出了周期基因,拿到了该基因附近的基因组DNA。同年,任职于美国洛克菲勒大学的杨,也拿到了这段DNA。在互相竞争的过程中,两组科学家各自独立地确定了周期基因在最初三种突变株的DNA变化。

强强联手阐明机理

罗斯巴什和霍尔发现period编码的蛋白质PER在夜间积累,而在白天降解。PER蛋白水平在24小时中变化,与昼夜规律同步。他们认为,通过抑制反馈回路,PER蛋白可以阻止其自身的合成,从而以连续的循环节律调节其自身的水平。

当周期基因活跃时,周期基因会转录出相应的mRNA,并将其转运到细胞质当中,作为产生PER蛋白的模板。当PER蛋白被大量翻译出来后,PER蛋白会被转运到细胞核中。PER蛋白聚集在细胞核内时,会与周期基因作用,阻断周期基因的活性,继而导致昼夜节律的反馈调控机制。

1994年,杨发现第二个周期基因,它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。当TIM蛋白结合PER蛋白时,两种蛋白质的复合体才可以进入细胞核,从而阻断周期基因的活性。此外,杨还发现了另一个调控节律的基因,doubletime,该基因编码DBT蛋白。DBT蛋白可以延缓PER蛋白的积累,从而进一步对生物钟进行调控。

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