增强子精准激活基因转录新机制揭示

基因何时、何地、以何种强度表达，是生命活动正常运行的基础。作为调控基因表达的重要DNA元件，增强子如何将调控信息精准传递至启动子并启动转录，一直是基因表达调控领域的重要科学问题。记者17日从中国科学院生物物理研究所获悉，该所薛愿超研究员团队首次揭示增强子精准激活基因转录的全新分子机制，为理解基因表达调控提供了新的理论框架。相关研究成果在线发表于《自然·遗传学》杂志。

基因表达如同一座精密运转的工厂，增强子扮演着“开工指令”发出者的角色。它能够跨越数十万个碱基的距离，借助染色质环化与远端的启动子“对接”，激活目标基因的转录。传统观点认为，这一过程主要依赖DNA结合转录因子和染色质结构蛋白来“搭桥牵线”。薛愿超团队此前发现，增强子RNA与启动子RNA能够直接相互作用，参与远程配对和染色质环化，但这类非编码RNA究竟如何促成转录激活，其分子机制一直是个谜。

此次，薛愿超团队综合运用多种前沿技术，发现RNA结合蛋白hnRNPK在这一过程中扮演关键角色。研究表明，hnRNPK广泛结合增强子和启动子区域产生的新生RNA，以RNA依赖方式促进增强子与启动子之间的远距离染色质环化。当hnRNPK缺失时，大量增强子—启动子互作显著减弱，导致广泛转录下调。

更引人注目的是，研究团队发现hnRNPK具有一种此前未曾认识的重要功能：它能够发生液-液相分离，自组装形成具有“内部空腔”的新型凝聚体结构，并通过直接结合RNA聚合酶Ⅱ的核心亚基，将RNA聚合酶Ⅱ包裹在凝聚体内部。“形象地说，hnRNPK凝聚体就像一辆运输车，将RNA聚合酶Ⅱ定向运送至启动子区域，实现高效转录激活。”薛愿超解释道。 基于上述发现，研究团队提出“RNA指导RNA聚合酶Ⅱ募集”新模型：RNA不仅是遗传信息的载体，更能够作为空间组织因子，通过驱动相分离凝聚体组装和RNA聚合酶Ⅱ定向运输，实现增强子调控信息向启动子的精准传递。

薛愿超表示，这项研究突破了传统认为增强子主要依赖DNA结合转录因子和染色质结构蛋白发挥功能的认识，首次将RNA、RNA结合蛋白、三维染色质结构及RNA聚合酶Ⅱ募集整合为统一的调控体系；同时研究还为发育异常及相关遗传疾病的机制研究和干预策略提供了新的理论依据。