厦大团队获铜死亡领域新进展

厦门大学生命科学学院吴乔课题组近日首次鉴定出肌球蛋白重链9（MYH9）为铜死亡的执行蛋白。该研究还进一步揭示了耐药肿瘤因高铜负荷而对内源铜介导的铜死亡更加敏感，为靶向内源铜介导的铜死亡、逆转肿瘤耐药开辟了全新思路。相关论文9月14日发表于《细胞》。

铜离子在细胞命运调控中发挥重要作用。作为必需的微量元素和多种酶的辅因子，铜离子深度参与线粒体呼吸与代谢。一旦胞内游离铜超过生理阈值，细胞则走向死亡。领域内对“铜如何杀死细胞”的理解也经历了从“非特异性氧化损伤”到铜死亡概念的提出。

铜死亡领域有两个根本性的问题始终悬而未决。其一，铜死亡过程是否存在类似凋亡中的caspase3 或者焦亡中的Gasdermins 执行蛋白驱动死亡程序？其二，胞内游离铜离子来源如何被精确调控？

该研究以完整的证据链回答了铜死亡领域的两大核心问题：不仅首次鉴定MYH9 为铜死亡的执行蛋白，阐明了铜离子结合诱导MYH9 多聚进而破坏肌动蛋白细胞骨架致死的关键机制，提出MYH9 多聚可作为潜在的铜死亡生物标志物；而且进一步揭示了内源游离铜离子触发铜死亡的完整通路；提出靶向内源游离铜介导的铜死亡逆转临床肿瘤耐药的全新策略和首个工具化合物，在有效抑制耐药肿瘤的同时规避外源铜离子产生的毒性。